Dosagem intermitente de Duvelisibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de B-CLL/linfoma linfocítico pequeno (SLL) de acordo com as diretrizes de 1996 do National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG). Os pacientes que carecem de expressão de CD23 em suas células de leucemia devem ser examinados para (e NÃO ter) superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto.

• Os participantes foram submetidos a >= 1 regime anterior baseado em quimioterapia ou imunoterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidores de BTK [por exemplo, ibrutinibe] ou BCL2 [por exemplo, venetoclax]) administrado por >= 2 ciclos (>= 8 semanas para terapias orais) e tiveram progressão documentada da doença ou nenhuma resposta (ou seja, doença estável [SD]) ao regime de tratamento mais recente.

  • Nota: Indivíduos intolerantes à terapia com ibrutinibe e aqueles que progridem com ibrutinibe são elegíveis desde que satisfaçam os critérios acima.

• Pacientes com LLC/SLL devem demonstrar doença ativa atendendo a pelo menos 1 dos critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 para requerer tratamento:

  • Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

    • Perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem.
    • Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais).
    • Febres superiores a 100,5 graus Fahrenheit (F) por >= 2 semanas sem evidência de infecção.
    • Suores noturnos sem evidência de infecção.
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia.
  • Esplenomegalia maciça (isto é, > 6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática.
  • Nódulos maciços ou aglomerados (isto é, > 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva.
  • Linfocitose progressiva com um aumento de > 50% em um período de 2 meses, ou um tempo de duplicação antecipado de menos de 6 meses.
  • Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal aos corticosteroides.
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna)
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.
• Bilirrubina direta =< 2 x limite superior da normalidade institucional (LSN); a menos que devido à síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC (antes de iniciar o medicamento do estudo).
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) inferior a 2,5 x LSN institucional (antes de iniciar o medicamento do estudo).
• Depuração de creatinina estimada (CrCL) usando a equação de Cockcroft-Gault (ou uma equação alternativa, de acordo com o padrão institucional) >= 30 mL/min (antes de iniciar o medicamento do estudo).
• Plaquetas >= 30.000/mm^3 independente do suporte de transfusão, sem sangramento ativo e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 500/mm^3, a menos que devido ao envolvimento de doença na medula óssea (antes de iniciar o medicamento do estudo).
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos ou cápsulas. Um participante com qualquer doença gastrointestinal que prejudique a capacidade de engolir, reter ou absorver a droga não é elegível.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas à esterilização cirúrgica ou que não estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos para mulheres com mais de 55 anos de idade) devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 60 dias após a última dose da terapia do estudo.

  • As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano sem uma causa médica alternativa.
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 60 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critério de exclusão:

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes:

  • Anticorpos anticancerígenos terapêuticos dentro de 4 semanas;
  • Radio- ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas;
  • Inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) (por exemplo, ibrutinib), BH3-mimético venetoclax, lenalidomida e outras terapias "direcionadas" - dentro de 6 meias-vidas (ou seja, 36 horas para ibrutinib)
  • Todas as outras quimioterapias, radioterapia dentro de 3 semanas antes do início da terapia.
  • Inibidores de PI3K (idelalisibe, copanlisibe ou qualquer inibidor de PI3K experimental, incluindo duvelisibe e umbralisibe) a qualquer momento.
• Qualquer evento adverso relacionado à terapia anterior que não recuperou para grau =< 1.
• Uso crônico de corticosteroides em excesso de prednisona 30 mg/dia ou equivalente.
• Transplante alogênico de células-tronco nos últimos 12 meses, ou terapia imunossupressora em andamento diferente de prednisona = < 10 mg/dia (ou equivalente).
• Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, na semana anterior ao início do tratamento do estudo ou concomitante.
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster (vírus varicela zoster [VZV]) na triagem.

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual;
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença;
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, mama, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença;
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de "observar e esperar"
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direto positivo na ausência de hemólise ou história de citopenias imunomediadas não são exclusões).
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa.
• Histórico de doença hepática crônica.
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) dentro de 2 semanas antes do início da terapia.
• Pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento.
• História de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que requeira medicação ou marca-passo nos últimos 6 meses antes da triagem.
• Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 500 ms. (NOTA: o critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo BBB).
• Infecção ativa descontrolada.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.