Dosificación intermitente de duvelisib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Histológicamente o mediante citometría de flujo se confirmó el diagnóstico de B-CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) de acuerdo con las pautas del Instituto Nacional del Cáncer - Grupo de Trabajo (NCI-WG) de 1996. Los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas deben ser examinados para detectar (y NO tener) sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto.

• Los participantes han recibido >= 1 régimen previo basado en quimioterapia o inmunoterapia o terapia dirigida (p. ej., inhibidores de BTK [p. ej., ibrutinib] o BCL2 [p. ej., venetoclax]) administrados durante >= 2 ciclos (>= 8 semanas para terapias orales), y han tenido progresión documentada de la enfermedad o no han respondido (es decir, enfermedad estable [SD]) al régimen de tratamiento más reciente.

  • Nota: Las personas que no toleran la terapia con ibrutinib y aquellas que progresan con ibrutinib son elegibles siempre que cumplan con los criterios anteriores.

• Los pacientes con CLL/SLL deben demostrar que la enfermedad activa cumple al menos 1 de los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 para requerir tratamiento:

  • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

    • Pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses previos a la selección.
    • Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales).
    • Fiebre de más de 100.5 grados Fahrenheit (F) durante >= 2 semanas sin evidencia de infección.
    • Sudores nocturnos sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia.
  • Esplenomegalia masiva (es decir, > 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
  • Nódulos o racimos masivos (es decir, > 10 cm en el diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva.
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses.
  • Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides.
  • Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (p. ej., piel, riñón, pulmón, columna vertebral)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2.
• Bilirrubina directa = < 2 x límite superior normal institucional (ULN); a menos que se deba a síndrome de Gilbert conocido o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL (antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) menos de 2,5 x ULN institucional (antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• Aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (o una ecuación alternativa, según el estándar institucional) >= 30 ml/min (antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• Plaquetas >= 30 000/mm^3 independientemente del soporte transfusional, sin sangrado activo y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 500/mm^3, a menos que se deba a una enfermedad involucrada en la médula ósea (antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• El participante debe poder tragar tabletas o cápsulas. Un participante con cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco no es elegible.
• Las participantes femeninas en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años) deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 72 horas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 60 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Los participantes en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año sin una causa médica alternativa.
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 60 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:

  • Anticuerpos anticancerígenos terapéuticos dentro de las 4 semanas;
  • Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas;
  • Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) (p. ej., ibrutinib), venetoclax mimético de BH3, lenalidomida y otras terapias "dirigidas", dentro de las 6 semividas (es decir, 36 horas para ibrutinib)
  • Toda otra quimioterapia, radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia.
  • Inhibidores de PI3K (idelalisib, copanlisib o cualquier inhibidor de PI3K en investigación, incluidos duvelisib y umbralisib) en cualquier momento.
• Cualquier evento adverso relacionado con la terapia previa que no se haya recuperado al grado =< 1.
• Uso crónico de corticoides en exceso de prednisona 30 mg/día o su equivalente.
• Trasplante alogénico de células madre en los últimos 12 meses, o terapia inmunosupresora en curso que no sea prednisona = < 10 mg/día (o equivalente).
• Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio o concomitante.
• Incapaz de recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, virus del herpes simple (HSV) o herpes zoster (virus de la varicela zoster [VZV]) en la selección.

• Antecedentes de malignidad previa, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual;
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., de mama, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad;
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "ver y esperar"
• Hemólisis inmunitaria no controlada o trombocitopenia (prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis o antecedentes de citopenias inmunomediadas no son exclusiones).
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
• Antecedentes de enfermedad hepática crónica.
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia.
• Pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o marcapasos en los últimos 6 meses antes de la selección.
• Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 500 ms. (NOTA: el criterio no se aplica a sujetos con BBB de bloqueo de rama derecha o izquierda).
• Infección activa no controlada.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.