Intermitentní dávkování duvelisibu při léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrdila diagnózu B-CLL/small lymfocytární lymfom (SLL) podle pokynů National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) z roku 1996. Pacienti, kteří nemají expresi CD23 na svých leukemických buňkách, by měli být vyšetřeni (a zjištěno, že NEMAJÍ) nadměrnou expresi t(11;14) nebo cyklinu D1, aby se vyloučil lymfom z plášťových buněk.

• Účastníci podstoupili >= 1 předchozí režim založený na chemoterapii nebo imunoterapii nebo cílenou terapii (např. inhibitory BTK [např. ibrutinib] nebo BCL2 [např. venetoklax]) podávanou >= 2 cykly (>= 8 týdnů pro perorální terapie) a měli buď zdokumentovanou progresi onemocnění, nebo žádnou odpověď (tj. stabilní onemocnění [SD]) na nejnovější léčebný režim.

  • Poznámka: Jedinci netolerující léčbu ibrutinibem a ti, kteří pokračují v léčbě ibrutinibem, jsou způsobilí, pokud splňují výše uvedená kritéria.

• Pacienti s CLL/SLL musí prokázat aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2018, která vyžadují léčbu:

  • Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

    • Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem.
    • Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti).
    • Horečky vyšší než 100,5 stupňů Fahrenheita (F) po dobu >= 2 týdnů bez známek infekce.
    • Noční pocení bez známek infekce.
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie.
  • Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
  • Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie.
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců.
  • Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy.
  • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř)
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Přímý bilirubin =< 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN); ledaže by byl způsoben známým Gilbertovým syndromem nebo kompenzovanou hemolýzou přímo přičitatelnou CLL (před zahájením studie léku).
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) nižší než 2,5 x institucionální ULN (před zahájením studie léku).
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (nebo alternativní rovnice podle institucionálního standardu) >= 30 ml/min (před zahájením studie léku).
• Krevní destičky >= 30 000/mm^3 nezávisle na transfuzní podpoře, bez aktivního krvácení a absolutním počtem neutrofilů (ANC) >= 500/mm^3, pokud není způsobeno postižením kostní dřeně onemocněním (před zahájením studie léku).
• Účastník musí být schopen polykat tablety nebo kapsle. Účastník s jakýmkoli gastrointestinálním onemocněním, které by narušilo schopnost polykat, zadržovat nebo absorbovat lék, není způsobilý.
• Účastnice ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců u žen starších 55 let) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 let. hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 60 dnů po poslední dávce studované terapie.

  • Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok bez alternativní lékařské příčiny.
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 60 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapeutický zásah s některým z následujících:

  • Terapeutické protinádorové protilátky do 4 týdnů;
  • Radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů;
  • Inhibitory Bruton tyrosinkinázy (BTK) (např. ibrutinib), BH3-mimetický venetoklax, lenalidomid a další "cílená" terapie - během 6 poločasů (tj. 36 hodin pro ibrutinib)
  • Všechny ostatní chemoterapie, radiační terapie do 3 týdnů před zahájením léčby.
  • inhibitory PI3K (idelalisib, copanlisib nebo jakýkoli zkoumaný inhibitor PI3K včetně duvelisibu a umbralisibu) kdykoli.
• Jakákoli nežádoucí příhoda související s předchozí terapií, která se nezlepšila na stupeň = < 1.
• Chronické užívání kortikosteroidů nad 30 mg prednisonu/den nebo jeho ekvivalent.
• Alogenní transplantace kmenových buněk během posledních 12 měsíců nebo probíhající imunosupresivní léčba jiná než prednison = < 10 mg/den (nebo ekvivalent).
• Užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během jednoho týdne před zahájením studijní léčby nebo souběžně.
• Při screeningu nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster (viricella zoster virus [VZV]).

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a žádné známé aktivní onemocnění přítomné >= 2 roky před zahájením terapie v současné studii;
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění;
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. karcinomy prsu, děložního čípku, jícnu atd.) bez známek onemocnění;
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy nebo v anamnéze imunitně zprostředkovaných cytopenií nejsou vyloučeny).
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B nebo C.
• Chronické onemocnění jater v anamnéze.
• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 2 týdnů před zahájením léčby.
• Pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivým onemocněním střev, chronickými stavy, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léku.
• Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo kardiostimulátor během posledních 6 měsíců před screeningem.
• Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) > 500 ms. (POZNÁMKA: kritérium se nevztahuje na subjekty s pravým nebo levým svazkovým blokem BBB).
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Účastnice je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.