Intermittent Duvelisib-dosering vid behandling av patienter med kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Histologiskt eller flödescytometri bekräftade diagnosen B-KLL/litet lymfocytiskt lymfom (SLL) enligt National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) riktlinjer från 1996. Patienter som saknar CD23-uttryck på sina leukemiceller bör undersökas för (och INTE ha) antingen t(11;14) eller cyklin D1-överuttryck för att utesluta mantelcellslymfom.

• Deltagarna har genomgått >= 1 tidigare kemoterapibaserad eller immunterapibaserad regim eller riktad behandling (t.ex. hämmare av BTK [t.ex. ibrutinib], eller BCL2 [t.ex. venetoclax]) administrerat i >= 2 cykler (>= 8 veckor för orala terapier) och har haft antingen dokumenterad sjukdomsprogression eller inget svar (d.v.s. stabil sjukdom [SD]) på den senaste behandlingsregimen.

  • Obs: Individer som inte tål ibrutinibbehandling och de som utvecklas med ibrutinib är berättigade så länge de uppfyller ovanstående kriterier.

• Patienter med KLL/SLL måste uppvisa aktiv sjukdom som uppfyller minst ett av kriterierna i International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2018 för att kräva behandling:

  • Minst något av följande konstitutionella symtom:

    • Oavsiktlig viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna före screening.
    • Extrem trötthet (oförmögen att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter).
    • Feber över 100,5 grader Fahrenheit (F) i >= 2 veckor utan tecken på infektion.
    • Nattliga svettningar utan tecken på infektion.
  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi eller trombocytopeni.
  • Massiv (dvs > 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
  • Massiva noder eller kluster (dvs > 10 cm i längsta diameter) eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader.
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider.
  • Symtomatisk eller funktionell extranodal involvering (t.ex. hud, njure, lunga, ryggrad)
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Direkt bilirubin =< 2 x institutionell övre normalgräns (ULN); såvida det inte beror på känt Gilberts syndrom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL (innan studieläkemedlet påbörjas).
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) mindre än 2,5 x institutionell ULN (innan studieläkemedlet påbörjas).
• Uppskattad kreatininclearance (CrCL) med användning av Cockcroft-Gault-ekvationen (eller en alternativ ekvation, per institutionell standard) >= 30 ml/min (innan studieläkemedlet påbörjas).
• Trombocyter >= 30 000/mm^3 oberoende av transfusionsstöd, utan aktiv blödning och absolut neutrofilantal (ANC) >= 500/mm^3, såvida det inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen (innan studieläkemedlet påbörjas).
• Deltagaren måste kunna svälja tabletter eller kapslar. En deltagare med någon gastrointestinal sjukdom som skulle försämra förmågan att svälja, behålla eller absorbera läkemedel är inte berättigad.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd för kvinnor > 55 år) måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan du får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda adekvata preventivmetoder med början med den första dosen av studieterapin till och med 60 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

  • Deltagare i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år utan annan medicinsk orsak.
• Manliga deltagare måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 60 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapeutisk intervention med något av följande:

  • Terapeutiska anticancerantikroppar inom 4 veckor;
  • Radio- eller toxin-immunokonjugat inom 10 veckor;
  • Hämmare av Bruton tyrosinkinas (BTK) (t.ex. ibrutinib), BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid och annan "riktad" behandling - inom 6 halveringstider (dvs 36 timmar för ibrutinib)
  • All annan kemoterapi, strålbehandling inom 3 veckor före behandlingsstart.
  • PI3K-hämmare (idelalisib, copanlisib eller andra PI3K-hämmare i prövning inklusive duvelisib och umbralisib) när som helst.
• Varje biverkning relaterad till tidigare behandling som inte har återhämtat sig till grad =< 1.
• Kronisk användning av kortikosteroider utöver prednison 30 mg/dag eller motsvarande.
• Allogen stamcellstransplantation under de senaste 12 månaderna, eller pågående immunsuppressiv behandling annan än prednison =< 10 mg/dag (eller motsvarande).
• Användning av starka CYP3A4-hämmare eller inducerare, under en vecka före påbörjad studiebehandling eller samtidigt.
• Kan inte få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (varicella zoster-virus [VZV]) vid screening.

• Historik med tidigare malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie;
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom;
  • Adekvat behandlad in situ-karcinom (t.ex. bröst-, cervikal-, matstrups-, etc.) utan tecken på sjukdom;
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
• Okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni (positivt direkt antiglobulintest i frånvaro av hemolys eller anamnes på immunmedierade cytopenier är inte undantag).
• Historik av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C.
• Historik av kronisk leversjukdom.
• Större operation (kräver generell anestesi) inom 2 veckor före behandlingsstart.
• Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som visar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt kommer att störa läkemedelsabsorptionen.
• Anamnes på stroke, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller pacemaker under de senaste 6 månaderna före screening.
• Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 500 ms. (OBS: kriteriet gäller inte ämnen med höger eller vänster grenblock BBB).
• Aktiv okontrollerad infektion.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Deltagaren är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.