Intermitterende Duvelisib-dosering til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnosen B-CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL) i henhold til National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) retningslinjer fra 1996. Patienter, der mangler CD23-ekspression på deres leukæmiceller, bør undersøges for (og konstateres IKKE at have) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspression for at udelukke mantelcellelymfom.

• Deltagerne har gennemgået >= 1 tidligere kemoterapi-baseret eller immunterapi-baseret regime eller målrettet terapi (f.eks. hæmmere af BTK [f.eks. ibrutinib] eller BCL2 [f.eks. venetoclax]) administreret i >= 2 cyklusser (>= 8 uger for orale terapier) og har haft enten dokumenteret sygdomsprogression eller intet respons (dvs. stabil sygdom [SD]) på det seneste behandlingsregime.

  • Bemærk: Individer, der er intolerante over for ibrutinib-behandling, og de, der udvikler sig med ibrutinib, er berettigede, så længe de opfylder ovenstående kriterier.

• Patienter med CLL/SLL skal demonstrere aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af kriterierne i International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukæmi (IWCLL) 2018 for at kræve behandling:

  • Et minimum af et af følgende konstitutionelle symptomer:

    • Utilsigtet vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder før screening.
    • Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter).
    • Feber på mere end 100,5 grader Fahrenheit (F) i >= 2 uger uden tegn på infektion.
    • Nattesved uden tegn på infektion.
  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni.
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder.
  • Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider.
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, rygsøjle)
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Direkte bilirubin =< 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); medmindre det skyldes kendt Gilberts syndrom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan henføres til CLL (før start af studielægemidlet).
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre end 2,5 x institutionel ULN (før start af studielægemidlet).
• Estimeret kreatininclearance (CrCL) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (eller en alternativ ligning, pr. institutionel standard) >= 30 ml/min (før start af studielægemidlet).
• Blodplader >= 30.000/mm^3 uafhængig af transfusionsstøtte, uden aktiv blødning og absolut neutrofiltal (ANC) >= 500/mm^3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven (før start af undersøgelseslægemidlet).
• Deltageren skal kunne sluge tabletter eller kapsler. En deltager med en mave-tarmsygdom, der ville forringe evnen til at sluge, tilbageholde eller absorbere lægemidlet, er ikke berettiget.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder for kvinder > 55 år) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 år. timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge passende præventionsmetoder, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

  • Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år uden en alternativ medicinsk årsag.
• Mandlige deltagere skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende:

  • Terapeutiske anticancer-antistoffer inden for 4 uger;
  • Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger;
  • Inhibitorer af Bruton tyrosinkinase (BTK) (f.eks. ibrutinib), BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid og anden "målrettet" behandling - inden for 6 halveringstider (dvs. 36 timer for ibrutinib)
  • Al anden kemoterapi, strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen.
  • PI3K-hæmmere (idelalisib, copanlisib eller en hvilken som helst forsøgs-PI3K-hæmmer inklusive duvelisib og umbralisib) til enhver tid.
• Enhver uønsket hændelse relateret til tidligere behandling, som ikke er kommet sig til grad =< 1.
• Kronisk brug af kortikosteroider ud over prednison 30 mg/dag eller tilsvarende.
• Allogen stamcelletransplantation inden for de seneste 12 måneder, eller igangværende immunsuppressiv behandling, bortset fra prednison =< 10 mg/dag (eller tilsvarende).
• Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere i en uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller samtidig.
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster (varicella zoster virus [VZV]) ved screening.

• Tidligere malignitetshistorie undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år før påbegyndelse af terapi på nuværende studie;
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom;
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. bryst, cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom;
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse eller historie med immunmedierede cytopenier er ikke udelukkelser).
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C.
• Anamnese med kronisk leversygdom.
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen.
• Anamnese med slagtilfælde, ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller pacemaker inden for de sidste 6 måneder før screening.
• Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) > 500 ms. (BEMÆRK: kriteriet gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok BBB).
• Aktiv ukontrolleret infektion.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Deltageren er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.