Dosaggio intermittente di Duvelisib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica o linfoma linfocitico a piccole dimensioni

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Istologicamente o la citometria a flusso ha confermato la diagnosi di LLC-B/linfoma a piccoli linfociti (SLL) secondo le linee guida del National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) 1996. I pazienti che mancano di espressione di CD23 sulle loro cellule leucemiche dovrebbero essere esaminati per (e trovati NON avere) sovraespressione di t(11;14) o ciclina D1, per escludere il linfoma a cellule del mantello.

• I partecipanti sono stati sottoposti a >= 1 precedente regime basato su chemioterapia o immunoterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitori di BTK [ad esempio, ibrutinib] o BCL2 [ad esempio, venetoclax]) somministrati per >= 2 cicli (>= 8 settimane per terapie orali) e hanno avuto progressione della malattia documentata o nessuna risposta (cioè malattia stabile [DS]) al regime di trattamento più recente.

  • Nota: gli individui intolleranti alla terapia con ibrutinib e coloro che progrediscono con ibrutinib sono idonei purché soddisfino i criteri di cui sopra.

• I pazienti con CLL/SLL devono dimostrare che la malattia attiva soddisfa almeno 1 dei criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 per richiedere il trattamento:

  • Almeno uno dei seguenti sintomi costituzionali:

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti lo screening.
    • Affaticamento estremo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività).
    • Febbre superiore a 100,5 gradi Fahrenheit (F) per>= 2 settimane senza evidenza di infezione.
    • Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione.
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia.
  • Splenomegalia massiva (cioè > 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
  • Nodi o grappoli massicci (cioè > 10 cm di diametro maggiore) o linfoadenopatia progressiva.
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi.
  • Anemia autoimmune o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi.
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (p. es., pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2.
• Bilirubina diretta = < 2 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert nota o emolisi compensata direttamente attribuibile a CLL (prima dell'inizio del farmaco in studio).
• - Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) inferiore a 2,5 volte l'ULN istituzionale (prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio).
• Stima della clearance della creatinina (CrCL) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (o un'equazione alternativa, secondo lo standard istituzionale) >= 30 ml/min (prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio).
• Piastrine >= 30.000/mm^3 indipendentemente dal supporto trasfusionale, senza sanguinamento attivo e conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 500/mm^3, a meno che non sia dovuto al coinvolgimento della malattia nel midollo osseo (prima dell'inizio del farmaco in studio).
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire compresse o capsule. Un partecipante con qualsiasi malattia gastrointestinale che comprometterebbe la capacità di deglutire, trattenere o assorbire il farmaco non è idoneo.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi per le donne > 55 anni di età) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

  • I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno senza una causa medica alternativa.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:

  • Anticorpi antitumorali terapeutici entro 4 settimane;
  • Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane;
  • Inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) (ad es. ibrutinib), venetoclax BH3-mimetico, lenalidomide e altre terapie "mirate" - entro 6 emivite (ovvero 36 ore per ibrutinib)
  • Tutte le altre chemioterapie, radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia.
  • Inibitori PI3K (idelalisib, copanlisib o qualsiasi inibitore PI3K sperimentale inclusi duvelisib e umbralisib) in qualsiasi momento.
• Qualsiasi evento avverso correlato alla terapia precedente che non è tornato al grado = < 1.
• Uso cronico di corticosteroidi in eccesso rispetto a prednisone 30 mg/die o suo equivalente.
• Trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 12 mesi o terapia immunosoppressiva in corso diversa dal prednisone = < 10 mg/giorno (o equivalente).
• Uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4, nella settimana precedente l'inizio del trattamento in studio o in concomitanza.
• Incapace di ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, virus herpes simplex (HSV) o herpes zoster (virus varicella zoster [VZV]) allo screening.

• Anamnesi di precedente tumore maligno eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso;
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia;
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, seno, cervice, esofago, ecc.) senza evidenza di malattia;
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia (test dell'antiglobulina diretto positivo in assenza di emolisi o anamnesi di citopenie immuno-mediate non sono esclusi).
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C.
• Storia di malattia epatica cronica.
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia.
• Pazienti con condizioni mediche clinicamente significative di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento del farmaco.
• Storia di ictus, angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che richieda farmaci o pacemaker negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
• Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 500 ms. (NOTA: il criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro BBB).
• Infezione attiva incontrollata.
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• - Il partecipante è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.