Vaihe Ib -tutkimus TNO155:stä yhdessä spartalitsumabin tai ribosiklibin kanssa valituissa pahanlaatuisissa kasvaimissa

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen osallistumista.
2. Ikä ≥ 18 vuotta. Vain Japanissa: kirjallinen suostumus tarvitaan sekä potilaan että hänen laillisen edustajansa osalta, jos hän on alle 20-vuotias.
3. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​≤ 1.

4. Annoksen korotusosa: Potilaat, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, joilla on arvioitava sairaus RECIST-version 1.1 mukaan ja jotka kuuluvat johonkin seuraavista ryhmistä:

   a. TNO155 plus spartalitsumabiyhdistelmä: i. Edistynyt EGFR WT, ALK WT NSCLC, platinaa sisältävän yhdistelmäkemoterapian etenemisen tai sen intoleranssin jälkeen ja anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon etenemisen jälkeen.

   ii. Pitkälle edennyt HNSCC tai ruokatorven SCC platinaa sisältävän yhdistelmäkemoterapian etenemisen tai sen intoleranssin jälkeen.

   iii. Edistynyt CRC, sen jälkeen, kun eteneminen on jatkunut tai ei siedä kaikkea normaalihoitoa (SOC) paikallisten ohjeiden mukaisesti.

   b. TNO155 ja ribosiklib-yhdistelmä: Pitkälle edenneet kiinteät pahanlaatuiset kasvaimet CRC:tä tai GIST:tä lukuun ottamatta etenemisen tai kaiken SOC-hoidon sietokyvyn jälkeen paikallisten ohjeiden mukaisesti. CRC:n poissulkeminen koskee vain pöytäkirjan 4 muutosta.

5. Annoksen laajennusosa: Potilaat, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 mukaan ja jotka kuuluvat johonkin seuraavista ryhmistä:

   a. TNO155 plus spartalitsumabiyhdistelmä: i. Edistynyt EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC platinaa sisältävän yhdistelmäkemoterapian etenemisen tai sen intoleranssin jälkeen ja anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon etenemisen jälkeen.

   ii. Edistynyt EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, platinaa sisältävän yhdistelmäkemoterapian etenemisen tai sen intoleranssin ja anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon etenemisen jälkeen.

   iii. Pitkälle edennyt HNSCC platinaa sisältävän yhdistelmäkemoterapian etenemisen tai intoleranssin jälkeen.

   b. TNO155 plus ribociclib yhdistelmä: i. Edistynyt EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, platinaa sisältävän kemoterapian ja anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon etenemisen tai sietokyvyn jälkeen ii. Edistynyt HNSCC, etenemisen tai kaikkien SOC:iden intoleranssin jälkeen paikallisten ohjeiden mukaisesti

6. NSCLC:tä sairastavilla potilailla, joiden kasvaimissa on genomisia poikkeavuuksia, joihin on olemassa ja paikallisesti hyväksyttyjä ja saatavilla olevia SOC-kohdennettuja hoitoja, on täytynyt olla etenemistä SOC-kohdennettujen hoitojen/hoitojen aikana tai sen jälkeen tai intoleranssi SOC-kohdennettuun hoitoon/hoitoihin.
7. Potilailla on oltava sairauskohta, johon voidaan tehdä biopsia

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito MAPK-reitin estäjillä
2. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai riskitekijät
3. Minkä tahansa QT-aikaa pidentävän aineen käyttö, ellei sitä voida lopettaa pysyvästi tutkimuksen ajaksi (katso luettelo kohdassa 6.2.2).
4. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyiset todisteet tai RVO:n nykyiset riskitekijät
5. Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä
6. Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ovat neurologisesti epävakaita

7. Riittämätön luuytimen toiminta seulonnassa:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 109/l.
   2. Hemoglobiini < 9,0 g/dl.
   3. Verihiutaleet < 75 x 109/l TNO155:n ja spartalitsumabin yhdistelmälle; < 100 x 109/L TNO155 plus ribociclib yhdistelmälle.

8. Maksan tai munuaisten vajaatoiminta seulonnassa:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini > normaalin yläraja (ULN) tai vain TNO155:n ja spartalitsumabin yhdistelmälle, jos maksametastaaseja on lähtötilanteessa, seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN. Poikkeuksena kummallekin yhdistelmälle ovat Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, jotka suljetaan pois, jos kokonaisbilirubiini > 3,0 x ULN tai suora bilirubiini > 1,5 x ULN
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 x ULN TNO155 plus spartalitsumabi -yhdistelmälle tai > 2,5 x ULN TNO155 plus ribosiclib -yhdistelmälle tai > 5 x ULN kummallekin yhdistelmälle, jos maksametastaaseja esiintyy.
   3. Kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-yhtälöllä).

9. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.

   Ylimääräiset poissulkemiskriteerit TNO155:n ja spartalitsumabin yhdistelmälle

10. Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot muille mAb:ille.
11. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.
12. Aiempi tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, aste ≥ 2.
13. Human Immunodeficiency Virus (HIV) -infektio, paitsi jos potilas saa viruslääkitystä ja hänellä ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa.
14. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio.
15. Systeeminen krooninen steroidihoito

16. Potilaat, jotka lopettivat aiemman anti-PD-1-hoidon anti-PD-1:een liittyvän toksisuuden vuoksi.

    Ylimääräiset poissulkemiskriteerit TNO155 plus ribociclib -yhdistelmälle

17. Systolinen verenpaine (SBP) < 90 mmHg.
18. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5 (ellei potilas saa antikoagulantteja ja INR on kyseisen antikoagulantin aiotun käytön terapeuttisella alueella seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta).
19. Aiempi HIV-infektio (testaus ei pakollinen)

20. Saat tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista aineista, eikä sitä voida keskeyttää seitsemän päivää ennen syklin 1 päivää 1:

    • Samanaikaiset lääkkeet tai rohdosvalmisteet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai estäjiä,
    • Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta.
21. Aikaisempi hoito CDK4/6-estäjillä.
22. Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.

Huomautus: Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikalliset sovellukset (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.