Badanie fazy Ib TNO155 w skojarzeniu ze spartalizumabem lub rybocyklibem w wybranych nowotworach złośliwych

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Przed udziałem w badaniu należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Wiek ≥ 18 lat. Dotyczy tylko Japonii: konieczna jest pisemna zgoda zarówno pacjenta, jak i jego przedstawiciela prawnego, jeśli ma on mniej niż 20 lat.
3. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Część dotycząca eskalacji dawki: pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, z chorobą możliwą do oceny, zgodnie z RECIST wersja 1.1, należący do jednej z następujących grup:

   a. Dla kombinacji TNO155 i spartalizumabu: Zaawansowany EGFR WT, ALK WT NSCLC, po progresji lub nietolerancji chemioterapii skojarzonej zawierającej platynę oraz po progresji podczas leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

   II. Zaawansowany HNSCC lub SCC przełyku po progresji lub nietolerancji chemioterapii skojarzonej zawierającej platynę.

   iii. Zaawansowany CRC, po progresji lub nietolerancji wszystkich terapii standardowej (SOC), zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

   b. Dla kombinacji TNO155 plus rybocyklib: Zaawansowane nowotwory lite z wyjątkiem CRC lub GIST, po progresji lub nietolerancji wszystkich terapii SOC zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wyłączenie CRC ma zastosowanie dopiero od poprawki 4 do protokołu.

5. Część polegająca na zwiększeniu dawki: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, z co najmniej jedną mierzalną zmianą, zgodnie z RECIST wersja 1.1, którzy należą do jednej z następujących grup:

   a. Dla kombinacji TNO155 i spartalizumabu: Zaawansowany EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC po progresji lub nietolerancji chemioterapii skojarzonej zawierającej platynę oraz po progresji podczas terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

   II. Zaawansowany NSCLC EGFR WT, ALK WT, KRAS WT, po progresji lub nietolerancji chemioterapii skojarzonej zawierającej platynę oraz po progresji podczas terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

   iii. Zaawansowany HNSCC, po progresji lub nietolerancji chemioterapii skojarzonej zawierającej platynę.

   b. W przypadku połączenia TNO155 z rybocyklibem: Zaawansowany EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, po progresji lub nietolerancji chemioterapii zawierającej platynę i terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1 ii. Zaawansowany HNSCC, po progresji lub nietolerancji wszystkich SOC zgodnie z lokalnymi wytycznymi

6. Pacjenci z NSCLC, u których guzy zawierają aberracje genomowe, dla których istnieją terapie celowane SOC, które są lokalnie zatwierdzone i dostępne, musieli wykazywać progresję lub nietolerancję terapii/terapii celowanych SOC, jak wskazano
7. Pacjenci muszą mieć miejsce choroby nadające się do biopsji

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem szlaku MAPK
2. Klinicznie istotna choroba serca lub czynniki ryzyka
3. Stosowanie jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT, chyba że można go trwale odstawić na czas trwania badania (patrz lista w punkcie 6.2.2).
4. Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka dla RVO
5. Choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków
6. Objawowe przerzuty do OUN, które są niestabilne neurologicznie

7. Niewystarczająca czynność szpiku kostnego podczas badania przesiewowego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 109/l.
   2. Hemoglobina < 9,0 g/dl.
   3. Płytki krwi < 75 x 109/l dla kombinacji TNO155 i spartalizumabu; < 100 x 109/l dla kombinacji TNO155 plus rybocyklib.

8. Niewystarczająca czynność wątroby lub nerek podczas badania przesiewowego:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > górna granica normy (GGN) lub, tylko w przypadku połączenia TNO155 ze spartalizumabem, jeśli na początku badania obecne są przerzuty do wątroby, stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x GGN. Wyjątkiem dla obu kombinacji są pacjenci z zespołem Gilberta, którzy są wykluczeni, jeśli bilirubina całkowita > 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1,5 x GGN
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3 x GGN dla kombinacji TNO155 i spartalizumabu lub > 2,5 x GGN dla kombinacji TNO155 i rybocyklibu lub > 5 x GGN dla dowolnej kombinacji, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
   3. Klirens kreatyniny < 60 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).

9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (karmiące piersią).

   Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kombinacji TNO155 i spartalizumabu

10. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne mAb.
11. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
12. Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc stopnia ≥ 2 w wywiadzie lub obecnie.
13. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że pacjent jest w trakcie leczenia przeciwwirusowego i ma niewykrywalne miano wirusa.
14. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
15. Ogólnoustrojowa przewlekła steroidoterapia

16. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejsze leczenie anty-PD-1 z powodu toksyczności związanej z anty-PD-1.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kombinacji TNO155 plus rybocyklib

17. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) < 90 mmHg.
18. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5 (chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania tego antykoagulantu w ciągu siedmiu dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
19. Historia zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe)

20. Obecnie przyjmuje którąkolwiek z następujących substancji i nie można jej odstawić na siedem dni przed 1. dniem cyklu 1:

    • Jednoczesne stosowanie leków lub suplementów ziołowych, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5,
    • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
21. Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6.
22. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

Uwaga: Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).