Fas Ib-studie av TNO155 i kombination med Spartalizumab eller Ribociclib vid utvalda maligniteter

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien.
2. Ålder ≥ 18 år. Endast för Japan: skriftligt samtycke krävs både från patienten och hans/hennes juridiska ombud om han/hon är under 20 år.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus ≤ 1.

4. Doseskaleringsdel: Patienter med avancerade solida tumörer, med evaluerbar sjukdom enligt RECIST version 1.1 och passar in i en av följande grupper:

   a. För TNO155 plus spartalizumab kombination: i. Avancerad EGFR WT, ALK WT NSCLC, efter progression på eller intolerans mot platinainnehållande kombinationskemoterapi och efter progression på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi.

   ii. Avancerad HNSCC eller esofageal SCC, efter progression på eller intolerans mot platinainnehållande kombinationskemoterapi.

   iii. Avancerad CRC, efter progression på eller intolerans mot all standardbehandling (SOC) enligt lokala riktlinjer.

   b. För TNO155 plus ribociclib kombination: Avancerade solida maligniteter med undantag för CRC eller GIST, efter progression på eller intolerans mot all SOC-terapi enligt lokala riktlinjer. Uteslutningen av CRC gäller endast från och med protokolltillägg 4.

5. Dosexpansionsdel: Patienter med avancerade solida tumörer, med minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1, som passar in i en av följande grupper:

   a. För TNO155 plus spartalizumab kombination: i. Avancerad EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC efter progression på eller intolerans mot platinainnehållande kombinationskemoterapi och efter progression på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi.

   ii. Avancerad EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, efter progression på eller intolerans mot platinainnehållande kombinationskemoterapi och efter progression på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.

   iii. Avancerad HNSCC, efter progression på eller intolerans mot, platina-innehållande kombinationskemoterapi.

   b. För TNO155 plus ribociclib kombination: i. Avancerad EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, efter progression på eller intolerans mot platinainnehållande kemoterapi och anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapi ii. Avancerad HNSCC, efter progression på eller intolerans mot alla SOC enligt lokala riktlinjer

6. Patienter med NSCLC vars tumörer har genomiska aberrationer för vilka SOC-inriktade terapier finns och som är lokalt godkända och tillgängliga måste ha haft progression på eller efter, eller intolerans mot, SOC-riktade terapier/terapier enligt indikation
7. Patienterna måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi

Viktiga uteslutningskriterier:

1. Tidigare behandling med en MAPK-väghämmare
2. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller riskfaktorer
3. Användning av något medel som är känt för att förlänga QT-intervallet såvida det inte kan avbrytas permanent under studiens varaktighet (se listan i avsnitt 6.2.2).
4. Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO
5. Inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel
6. Symtomatiska CNS-metastaser som är neurologiskt instabila

7. Otillräcklig benmärgsfunktion vid screening:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobin < 9,0 g/dL.
   3. Trombocyter < 75 x 109/L för TNO155 plus spartalizumab kombination; < 100 x 109/L för TNO155 plus ribociclib-kombination.

8. Otillräcklig lever- eller njurfunktion vid screening:

   1. Totalt serumbilirubin > övre normalgräns (ULN) eller, endast för kombinationen TNO155 plus spartalizumab, om levermetastaser förekommer vid baslinjen, totalt serumbilirubin > 1,5 x ULN. Ett undantag för båda kombinationerna är för patienter med Gilberts syndrom, som exkluderas om totalt bilirubin > 3,0 x ULN eller direkt bilirubin > 1,5 x ULN
   2. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3 x ULN för TNO155 plus spartalizumab kombination eller > 2,5 x ULN för TNO155 plus ribociclib kombination, eller > 5 x ULN för endera kombinationen om levermetastaser finns.
   3. Kreatininclearance < 60 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation).

9. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.

   Ytterligare uteslutningskriterier för kombinationen TNO155 plus spartalizumab

10. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra mAbs.
11. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.
12. Historik med eller aktuell interstitiell lungsjukdom eller pneumonit grad ≥ 2.
13. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion, såvida inte patienten är på antiviral terapi och har odetekterbar virusmängd.
14. Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion.
15. Systemisk kronisk steroidbehandling

16. Patienter som avbröt tidigare anti-PD-1-behandling på grund av en anti-PD-1-relaterad toxicitet.

    Ytterligare uteslutningskriterier för kombinationen TNO155 plus ribociclib

17. Systoliskt blodtryck (SBP) < 90 mmHg.
18. International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom sju dagar före den första dosen av studieläkemedlet).
19. Historik med HIV-infektion (testning inte obligatorisk)

20. Får för närvarande någon av följande substanser och kan inte avbrytas sju dagar före cykel 1 dag 1:

    • Samtidig medicinering eller växtbaserade kosttillskott, som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5,
    • Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5.
21. Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare.
22. Patienten får eller har fått systemiska kortikosteroider ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling.

Obs: Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära).