Studio di fase Ib di TNO155 in combinazione con Spartalizumab o Ribociclib in neoplasie selezionate

Criteri chiave di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Età ≥ 18 anni. Solo per il Giappone: è necessario il consenso scritto sia del paziente che del suo rappresentante legale se ha meno di 20 anni.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Parte dell'escalation della dose: pazienti con tumori solidi avanzati, con malattia valutabile come determinato da RECIST versione 1.1, e che rientrano in uno dei seguenti gruppi:

   un. Per la combinazione TNO155 più spartalizumab: i. EGFR WT avanzato, NSCLC ALK WT, dopo progressione o intolleranza alla chemioterapia combinata contenente platino e dopo progressione con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   ii. HNSCC avanzato o SCC esofageo, dopo progressione o intolleranza alla chemioterapia combinata contenente platino.

   iii. CRC avanzato, dopo progressione o intolleranza a tutte le terapie standard di cura (SOC) secondo le linee guida locali.

   b. Per la combinazione TNO155 più ribociclib: neoplasie solide avanzate ad eccezione di CRC o GIST, dopo progressione o intolleranza a tutte le terapie SOC secondo le linee guida locali. L'esclusione della CRC si applica solo a partire dall'Emendamento al Protocollo 4.

5. Parte di espansione della dose: Pazienti con tumori solidi avanzati, con almeno una lesione misurabile come determinato da RECIST versione 1.1, che rientrano in uno dei seguenti gruppi:

   un. Per la combinazione TNO155 più spartalizumab: i. NSCLC EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C avanzato dopo progressione o intolleranza alla chemioterapia combinata contenente platino e dopo progressione con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   ii. NSCLC avanzato EGFR WT, ALK WT, KRAS WT, dopo progressione o intolleranza alla chemioterapia combinata contenente platino e dopo progressione con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   iii. HNSCC avanzato, dopo progressione o intolleranza alla chemioterapia combinata contenente platino.

   b. Per la combinazione TNO155 più ribociclib: i. NSCLC avanzato EGFR WT, ALK WT, KRAS WT, dopo progressione o intolleranza a chemioterapia contenente platino e terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 ii. HNSCC avanzato, dopo progressione o intolleranza a tutti i SOC secondo le linee guida locali

6. Pazienti con NSCLC i cui tumori presentano aberrazioni genomiche per le quali esistono terapie mirate SOC e sono approvate e disponibili a livello locale devono aver avuto progressione durante o dopo, o intolleranza alla terapia/terapie mirate SOC come indicato
7. I pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia

Criteri chiave di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore della via MAPK
2. Malattie cardiache clinicamente significative o fattori di rischio
3. Uso di qualsiasi agente noto per prolungare l'intervallo QT a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio (vedere l'elenco nella Sezione 6.2.2).
4. Storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO
5. Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio
6. Metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili

7. Funzione insufficiente del midollo osseo allo screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Emoglobina < 9,0 g/dL.
   3. Piastrine < 75 x 109/L per la combinazione TNO155 più spartalizumab; < 100 x 109/L per la combinazione TNO155 più ribociclib.

8. Funzionalità epatica o renale insufficiente allo screening:

   1. Bilirubina totale sierica > limite superiore della norma (ULN) o, solo per la combinazione TNO155 più spartalizumab, se al basale sono presenti metastasi epatiche, bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN. Un'eccezione per entrambe le combinazioni è per i pazienti con sindrome di Gilbert, che sono esclusi se bilirubina totale > 3,0 x ULN o bilirubina diretta > 1,5 x ULN
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN per la combinazione TNO155 più spartalizumab o > 2,5 x ULN per la combinazione TNO155 più ribociclib, o > 5 x ULN per entrambe le combinazioni se sono presenti metastasi epatiche.
   3. Clearance della creatinina < 60 ml/min (calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault).

9. Donne incinte o che allattano (che allattano).

   Ulteriori criteri di esclusione per la combinazione TNO155 più spartalizumab

10. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb.
11. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
12. Anamnesi o malattia polmonare interstiziale in atto o grado di polmonite ≥ 2.
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il paziente non sia in terapia antivirale e abbia una carica virale non rilevabile.
14. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV).
15. Terapia steroidea cronica sistemica

16. Pazienti che hanno interrotto una precedente terapia anti-PD-1 a causa di una tossicità correlata ad anti-PD-1.

    Ulteriori criteri di esclusione per la combinazione TNO155 più ribociclib

17. Pressione arteriosa sistolica (SBP) < 90 mmHg.
18. Rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,5 (a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro sette giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio).
19. Storia di infezione da HIV (test non obbligatorio)

20. Attualmente riceve una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto sette giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1:

    • Farmaci concomitanti o integratori a base di erbe, che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4/5,
    • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
21. Precedente trattamento con un inibitore CDK4/6.
22. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.

Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).