TNO155 联合 Spartalizumab 或 Ribociclib 治疗选定恶性肿瘤的 Ib 期研究

关键纳入标准：

1. 在参与研究之前必须获得签署的知情同意书。
2. 年龄 ≥ 18 岁。 仅限日本：如果患者未满 20 岁，则必须获得患者及其法定代理人的书面同意。
3. ECOG（东部肿瘤合作组）体能状态≤1。

4. 剂量递增部分：晚期实体瘤患者，根据 RECIST 1.1 版确定具有可评估疾病，并且符合以下组之一：

   一个。 对于 TNO155 加 spartalizumab 组合： i.晚期 EGFR WT、ALK WT NSCLC，在含铂联合化疗进展或不耐受后以及在抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗进展后。

   二.晚期 HNSCC 或食管 SCC，在对含铂联合化疗进展或不耐受后。

   三. 晚期 CRC，在按照当地指南进行所有标准护理 (SOC) 治疗后进展或不耐受。

   b. 对于 TNO155 加 ribociclib 组合：晚期实体恶性肿瘤（CRC 或 GIST 除外），在根据当地指南对所有 SOC 治疗进展或不耐受后。 CRC 的排除仅适用于协议修正案 4。

5. 剂量扩展部分：晚期实体瘤患者，根据 RECIST 1.1 版确定至少有一个可测量病灶，符合以下组之一：

   一个。 对于 TNO155 加 spartalizumab 组合： i.晚期 EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C NSCLC 在接受含铂联合化疗后进展或不耐受以及在接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗后进展。

   二.晚期 EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC，在接受含铂联合化疗后进展或不耐受，以及在接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗后进展。

   三. 晚期 HNSCC，在进展或不耐受含铂联合化疗后。

   b. 对于 TNO155 加 ribociclib 组合： i.晚期 EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC，在接受含铂化疗和抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗后进展或不耐受 ii. 晚期 HNSCC，在根据当地指南对所有 SOC 进展或不耐受之后

6. 肿瘤具有基因组畸变的 NSCLC 患者存在 SOC 靶向治疗并在当地获得批准且可用
7. 患者必须有适合活检的疾病部位

关键排除标准：

1. 先前使用 MAPK 通路抑制剂治疗
2. 有临床意义的心脏病或危险因素
3. 使用任何已知可延长 QT 间期的药物，除非在研究期间可以永久停药（参见第 6.2.2 节中的列表）。
4. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素
5. 炎症性肠病（例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病）或胃肠 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病
6. 有症状的 CNS 转移，神经系统不稳定

7. 筛选时骨髓功能不足：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 109/L。
   2. 血红蛋白 < 9.0 克/分升。
   3. 对于 TNO155 加 spartalizumab 组合，血小板 < 75 x 109/L； < 100 x 109/L 对于 TNO155 加 ribociclib 组合。

8. 筛选时肝或肾功能不足：

   1. 血清总胆红素 > 正常上限 (ULN) 或，对于仅 TNO155 加斯巴达珠单抗组合，如果在基线时存在肝转移，则血清总胆红素 > 1.5 x ULN。 任何一种组合的例外是吉尔伯特综合征患者，如果总胆红素 > 3.0 x ULN 或直接胆红素 > 1.5 x ULN，则被排除在外
   2. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3 x ULN 对于 TNO155 加 spartalizumab 组合或 > 2.5 x ULN 对于 TNO155 加 ribociclib 组合，或 > 5 x ULN 对于任一组合如果存在肝转移。
   3. 肌酐清除率 < 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 方程计算）。

9. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女。

   TNO155 加 spartalizumab 组合的额外排除标准

10. 对其他 mAb 的严重超敏反应史。
11. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
12. 间质性肺病或 ≥ 2 级肺炎的病史或当前。
13. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，除非患者正在接受抗病毒治疗并且病毒载量检测不到。
14. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
15. 全身慢性类固醇治疗

16. 由于抗 PD-1 相关毒性而停止先前抗 PD-1 治疗的患者。

    TNO155 加 ribociclib 组合的额外排除标准

17. 收缩压 (SBP) < 90 毫米汞柱。
18. 国际标准化比值 (INR) > 1.5（除非患者正在接受抗凝剂治疗并且 INR 在研究药物首次给药前 7 天内处于该抗凝剂的预期用途治疗范围内）。
19. HIV感染史（非强制性检测）

20. 目前正在接受以下任何物质，并且不能在第 1 周期第 1 天前 7 天停药：

    • 伴随药物或草药补充剂，它们是 CYP3A4/5 的强诱导剂或抑制剂，
    • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物。
21. 既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。
22. 患者目前正在接受或在开始研究药物前 ≤ 2 周已接受全身性皮质类固醇，或尚未从此类治疗的副作用中完全恢复。

注意：允许皮质类固醇的以下用途：单剂量、局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）。