Fase Ib-studie av TNO155 i kombinasjon med Spartalizumab eller Ribociclib ved utvalgte maligniteter

Viktige inkluderingskriterier:

1. Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien.
2. Alder ≥ 18 år. Kun for Japan: skriftlig samtykke er nødvendig både fra pasienten og hans/hennes juridiske representant hvis han/hun er under 20 år.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus ≤ 1.

4. Doseeskaleringsdel: Pasienter med avanserte solide svulster, med evaluerbar sykdom som bestemt av RECIST versjon 1.1, og passer inn i en av følgende grupper:

   en. For TNO155 pluss spartalizumab kombinasjon: i. Avansert EGFR WT, ALK WT NSCLC, etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kombinasjonskjemoterapi og etter progresjon på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.

   ii. Avansert HNSCC eller esophageal SCC, etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kombinasjonskjemoterapi.

   iii. Avansert CRC, etter progresjon på eller intoleranse mot all standardbehandling (SOC) i henhold til lokale retningslinjer.

   b. For TNO155 pluss ribociclib-kombinasjon: Avanserte solide maligniteter med unntak av CRC eller GIST, etter progresjon på eller intoleranse mot all SOC-behandling i henhold til lokale retningslinjer. Utelukkelsen av CRC gjelder bare fra og med protokollendringer 4.

5. Doseutvidelsesdel: Pasienter med avanserte solide svulster, med minst én målbar lesjon som bestemt av RECIST versjon 1.1, som passer inn i en av følgende grupper:

   en. For TNO155 pluss spartalizumab kombinasjon: i. Avansert EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kombinasjonskjemoterapi og etter progresjon på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.

   ii. Avansert EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kombinasjonskjemoterapi og etter progresjon på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.

   iii. Avansert HNSCC, etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kombinasjonskjemoterapi.

   b. For TNO155 pluss ribociclib-kombinasjon: i. Avansert EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, etter progresjon på eller intoleranse mot platinaholdig kjemoterapi og anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapi ii. Avansert HNSCC, etter progresjon på eller intoleranse overfor alle SOC i henhold til lokale retningslinjer

6. Pasienter med NSCLC hvis svulster har genomiske aberrasjoner som det finnes SOC-målrettede terapier for og som er lokalt godkjente og tilgjengelige, må ha hatt progresjon på eller etter, eller intoleranse overfor, SOC-målrettet terapi/terapier som angitt
7. Pasienter må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi

Nøkkelekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en MAPK pathway-hemmer
2. Klinisk signifikant hjertesykdom eller risikofaktorer
3. Bruk av ethvert middel som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre det kan seponeres permanent under studiens varighet (se listen i avsnitt 6.2.2).
4. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO
5. Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) eller svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som i betydelig grad kan endre absorpsjonen av studiemedisiner
6. Symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile

7. Utilstrekkelig benmargsfunksjon ved screening:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobin < 9,0 g/dL.
   3. Blodplater < 75 x 109/L for TNO155 pluss spartalizumab kombinasjon; < 100 x 109/L for TNO155 pluss ribociclib-kombinasjon.

8. Utilstrekkelig lever- eller nyrefunksjon ved screening:

   1. Totalt serumbilirubin > øvre normalgrense (ULN) eller, kun for TNO155 pluss spartalizumab kombinasjon, hvis levermetastaser er tilstede ved baseline, serum totalbilirubin > 1,5 x ULN. Et unntak for begge kombinasjonene er for pasienter med Gilberts syndrom, som ekskluderes hvis total bilirubin > 3,0 x ULN eller direkte bilirubin > 1,5 x ULN
   2. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 x ULN for TNO155 pluss spartalizumab kombinasjon eller > 2,5 x ULN for TNO155 pluss ribociclib kombinasjon, eller > 5 x ULN for begge kombinasjonene hvis levermetastaser er tilstede.
   3. Kreatininclearance < 60 ml/min (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen).

9. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.

   Ytterligere eksklusjonskriterier for kombinasjonen TNO155 pluss spartalizumab

10. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre mAbs.
11. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom.
12. Anamnese med eller nåværende interstitiell lungesykdom eller pneumonitt grad ≥ 2.
13. Humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, med mindre pasienten er på antiviral terapi og har uoppdagbar viral belastning.
14. Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
15. Systemisk kronisk steroidbehandling

16. Pasienter som avbrøt tidligere anti-PD-1-behandling på grunn av en anti-PD-1-relatert toksisitet.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for kombinasjonen TNO155 pluss ribociclib

17. Systolisk blodtrykk (SBP) < 90 mmHg.
18. International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen syv dager før den første dosen av studiemedikamentet).
19. Historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk)

20. Får for tiden noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres syv dager før syklus 1 dag 1:

    • Samtidig medisinering eller urtetilskudd, som er sterke indusere eller hemmere av CYP3A4/5,
    • Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5.
21. Tidligere behandling med CDK4/6-hemmer.
22. Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling.

Merk: Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).