Studie fáze Ib TNO155 v kombinaci se Spartalizumabem nebo Ribociclibem u vybraných malignit

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let. Pouze pro Japonsko: je nutný písemný souhlas pacienta i jeho zákonného zástupce, pokud je mladší 20 let.
3. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Část s eskalací dávky: Pacienti s pokročilými solidními nádory, s vyhodnotitelným onemocněním podle RECIST verze 1.1 a zapadají do jedné z následujících skupin:

   A. Pro kombinaci TNO155 plus spartalizumab: i. Pokročilé EGFR WT, ALK WT NSCLC, po progresi nebo intoleranci kombinované chemoterapie obsahující platinu a po progresi na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapii.

   ii. Pokročilý HNSCC nebo SCC jícnu po progresi nebo intoleranci kombinované chemoterapie obsahující platinu.

   iii. Pokročilý CRC, po progresi nebo nesnášenlivosti veškeré standardní péče (SOC) terapie podle místních doporučení.

   b. Pro kombinaci TNO155 plus ribociclib: Pokročilé solidní malignity s výjimkou CRC nebo GIST, po progresi nebo intoleranci veškeré terapie SOC podle místních doporučení. Vyloučení CRC platí pouze od dodatku protokolu 4.

5. Část s rozšířením dávky: Pacienti s pokročilými solidními nádory s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST verze 1.1, kteří spadali do jedné z následujících skupin:

   A. Pro kombinaci TNO155 plus spartalizumab: i. Pokročilý EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC po progresi nebo intoleranci kombinované chemoterapie obsahující platinu a po progresi na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapii.

   ii. Pokročilé EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, po progresi nebo intoleranci kombinované chemoterapie obsahující platinu a po progresi na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapii.

   iii. Pokročilá HNSCC po progresi nebo intoleranci kombinované chemoterapie obsahující platinu.

   b. Pro kombinaci TNO155 plus ribociclib: i. Pokročilé EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC po progresi nebo intoleranci chemoterapie obsahující platinu a terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 ii. Pokročilá HNSCC, po progresi nebo nesnášenlivosti všech SOC podle místních směrnic

6. Pacienti s NSCLC, jejichž nádory obsahují genomové aberace, pro něž existují cílené terapie SOC a jsou lokálně schváleny a dostupné, museli mít progresi při nebo po léčbě/terapiích cílených na SOC nebo nesnášenlivost vůči ní
7. Pacienti musí mít místo onemocnění přístupné biopsii

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem dráhy MAPK
2. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo rizikové faktory
3. Použití jakéhokoli činidla, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval, pokud jej nelze trvale přerušit po dobu trvání studie (viz seznam v části 6.2.2).
4. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO
5. Zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků
6. Symptomatické metastázy do CNS, které jsou neurologicky nestabilní

7. Nedostatečná funkce kostní dřeně při screeningu:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l.
   2. Hemoglobin < 9,0 g/dl.
   3. trombocyty < 75 x 109/l pro kombinaci TNO155 plus spartalizumab; < 100 x 109/l pro kombinaci TNO155 plus ribociclib.

8. Nedostatečná funkce jater nebo ledvin při screeningu:

   1. Celkový bilirubin v séru > horní hranice normy (ULN) nebo pouze pro kombinaci TNO155 se spartalizumabem, pokud jsou na začátku přítomny metastázy v játrech, celkový bilirubin v séru > 1,5 x ULN. Výjimkou pro obě kombinace jsou pacienti s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud celkový bilirubin > 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin > 1,5 x ULN
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3 x ULN pro kombinaci TNO155 plus spartalizumab nebo > 2,5 x ULN pro kombinaci TNO155 plus ribociclib nebo > 5 x ULN pro obě kombinace, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   3. Clearance kreatininu < 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice).

9. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.

   Další vylučovací kritéria pro kombinaci TNO155 plus spartalizumab

10. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb v anamnéze.
11. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
12. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze nebo v současnosti stupeň ≥ 2.
13. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pokud pacient není na antivirové léčbě a nemá nedetekovatelnou virovou zátěž.
14. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
15. Systémová chronická léčba steroidy

16. Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu anti-PD-1 kvůli toxicitě související s anti-PD-1.

    Další vylučovací kritéria pro kombinaci TNO155 plus ribociclib

17. Systolický krevní tlak (SBP) < 90 mmHg.
18. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití pro toto antikoagulanty během sedmi dnů před první dávkou studovaného léku).
19. Infekce HIV v anamnéze (testování není povinné)

20. V současné době dostáváte kteroukoli z následujících látek a nelze je přerušit sedm dní před 1. cyklem, dnem 1:

    • Souběžně podávané léky nebo bylinné doplňky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5,
    • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
21. Předchozí léčba inhibitorem CDK4/6.
22. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

Poznámka: Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).