Estudio de fase Ib de TNO155 en combinación con Spartalizumab o Ribociclib en tumores malignos seleccionados

Criterios clave de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Edad ≥ 18 años. Solo para Japón: es necesario el consentimiento por escrito tanto del paciente como de su representante legal si es menor de 20 años.
3. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Parte de escalada de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados, con enfermedad evaluable según lo determinado por RECIST versión 1.1, y que encajen en uno de los siguientes grupos:

   una. Para la combinación de TNO155 más spartalizumab: i. EGFR WT avanzado, ALK WT NSCLC, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión en la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   ii. HNSCC avanzado o SCC esofágico, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino.

   iii. CCR avanzado, después de la progresión o intolerancia a todas las terapias estándar de atención (SOC) según las pautas locales.

   b. Para la combinación de TNO155 más ribociclib: tumores malignos sólidos avanzados con la excepción de CCR o GIST, después de la progresión o intolerancia a todas las terapias SOC según las pautas locales. La exclusión de CRC se aplica solo a partir de la Enmienda 4 del Protocolo.

5. Parte de expansión de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados, con al menos una lesión medible según lo determinado por RECIST versión 1.1, que encajan en uno de los siguientes grupos:

   una. Para la combinación de TNO155 más spartalizumab: i. EGFR WT avanzado, ALK WT, KRAS G12C NSCLC después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión en la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   ii. EGFR WT avanzado, ALK WT, KRAS WT NSCLC, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión en la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

   iii. HNSCC avanzado, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino.

   b. Para la combinación de TNO155 más ribociclib: i. EGFR WT avanzado, ALK WT, KRAS WT NSCLC, después de progresión o intolerancia a la quimioterapia con platino y terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 ii. HNSCC avanzado, después de la progresión o intolerancia a todos los SOC según las pautas locales

6. Los pacientes con NSCLC cuyos tumores albergan aberraciones genómicas para las cuales existen terapias dirigidas SOC y están aprobadas localmente y disponibles deben haber tenido progresión durante o después, o intolerancia a la terapia/terapias dirigidas SOC según lo indicado
7. Los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia.

Criterios clave de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la vía MAPK
2. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa o factores de riesgo
3. Uso de cualquier agente que prolongue el intervalo QT, a menos que pueda suspenderse permanentemente durante el estudio (consulte la lista en la Sección 6.2.2).
4. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR
5. Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio
6. Metástasis del SNC sintomáticas que son neurológicamente inestables

7. Función insuficiente de la médula ósea en la selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobina < 9,0 g/dL.
   3. Plaquetas < 75 x 109/L para la combinación de TNO155 más spartalizumab; < 100 x 109/L para la combinación de TNO155 más ribociclib.

8. Función hepática o renal insuficiente en la selección:

   1. Bilirrubina sérica total > límite superior de lo normal (LSN) o, para la combinación de TNO155 más spartalizumab únicamente, si hay metástasis hepáticas al inicio del estudio, bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN. Una excepción para cualquiera de las combinaciones son los pacientes con síndrome de Gilbert, que se excluyen si la bilirrubina total > 3,0 x ULN o la bilirrubina directa > 1,5 x ULN
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 x ULN para la combinación de TNO155 más spartalizumab o > 2,5 x ULN para la combinación de TNO155 más ribociclib, o > 5 x ULN para cualquier combinación si hay metástasis hepáticas.
   3. Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault).

9. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (lactantes).

   Criterios de exclusión adicionales para la combinación de TNO155 más spartalizumab

10. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb.
11. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
12. Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis grado ≥ 2.
13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el paciente esté en terapia antiviral y tenga una carga viral indetectable.
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
15. Terapia sistémica crónica con esteroides

16. Pacientes que interrumpieron la terapia anti-PD-1 anterior debido a una toxicidad relacionada con anti-PD-1.

    Criterios de exclusión adicionales para la combinación de TNO155 más ribociclib

17. Presión Arterial Sistólica (PAS) < 90 mmHg.
18. Índice normalizado internacional (INR) > 1,5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los siete días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).
19. Antecedentes de infección por VIH (prueba no obligatoria)

20. Actualmente recibe cualquiera de las siguientes sustancias y no se puede suspender siete días antes del ciclo 1, día 1:

    • Medicamentos concomitantes o suplementos herbales, que son fuertes inductores o inhibidores de CYP3A4/5,
    • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
21. Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6.
22. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).