Estudo de Fase Ib de TNO155 em Combinação com Spartalizumabe ou Ribociclibe em Malignidades Selecionadas

Principais Critérios de Inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. Idade ≥ 18 anos. Somente para o Japão: é necessário o consentimento por escrito do paciente e de seu representante legal, se ele for menor de 20 anos.
3. Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Parte de escalonamento de dose: Pacientes com tumores sólidos avançados, com doença avaliável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1, e enquadrados em um dos seguintes grupos:

   uma. Para a combinação TNO155 mais espartalizumabe: i. Avançado EGFR WT, ALK WT NSCLC, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina e após progressão na terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   ii. HNSCC avançado ou SCC esofágico, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina.

   iii. CRC avançado, após progressão ou intolerância a todas as terapias padrão de atendimento (SOC) de acordo com as diretrizes locais.

   b. Para combinação de TNO155 mais ribociclibe: neoplasias sólidas avançadas, com exceção de CRC ou GIST, após progressão ou intolerância a todas as terapias SOC de acordo com as diretrizes locais. A exclusão do CRC aplica-se apenas a partir da Emenda 4 do Protocolo.

5. Parte de expansão da dose: Pacientes com tumores sólidos avançados, com pelo menos uma lesão mensurável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1, que se enquadram em um dos seguintes grupos:

   uma. Para a combinação TNO155 mais espartalizumabe: i. Avançado EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina e após progressão na terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   ii. Avançado EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina e após progressão na terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   iii. HNSCC avançado, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina.

   b. Para a combinação TNO155 mais ribociclibe: i. Avançado EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, após progressão ou intolerância à quimioterapia contendo platina e terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ii. HNSCC avançado, após progressão ou intolerância a todos os SOC de acordo com as diretrizes locais

6. Pacientes com NSCLC cujos tumores abrigam aberrações genômicas para as quais existem terapias direcionadas ao SOC e são localmente aprovadas e disponíveis devem ter tido progressão durante ou após, ou intolerância à terapia/terapias direcionadas ao SOC, conforme indicado
7. Os pacientes devem ter um local da doença passível de biópsia

Principais Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor da via MAPK
2. Doença cardíaca clinicamente significativa ou fatores de risco
3. Uso de qualquer agente conhecido por prolongar o intervalo QT, a menos que possa ser descontinuado permanentemente durante o estudo (consulte a lista na Seção 6.2.2).
4. História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO
5. Doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo
6. Metástases sintomáticas do SNC neurologicamente instáveis

7. Função insuficiente da medula óssea na triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobina < 9,0 g/dL.
   3. Plaquetas < 75 x 109/L para a combinação TNO155 mais espartalizumabe; < 100 x 109/L para a combinação TNO155 mais ribociclibe.

8. Função hepática ou renal insuficiente na triagem:

   1. Bilirrubina total sérica > limite superior do normal (LSN) ou, apenas para a combinação TNO155 mais espartalizumabe, se metástases hepáticas estiverem presentes no início do estudo, bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN. Uma exceção para qualquer combinação é para pacientes com síndrome de Gilbert, que são excluídos se bilirrubina total > 3,0 x LSN ou bilirrubina direta > 1,5 x LSN
   2. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 x LSN para a combinação TNO155 mais espartalizumabe ou > 2,5 x LSN para a combinação TNO155 mais ribociclibe, ou > 5 x LSN para qualquer uma das combinações se houver metástases hepáticas.
   3. Clearance de creatinina < 60 mL/min (calculado pela equação de Cockcroft-Gault).

9. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).

   Critérios de exclusão adicionais para a combinação TNO155 mais espartalizumabe

10. Histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs.
11. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
12. História ou doença pulmonar intersticial atual ou grau de pneumonite ≥ 2.
13. Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), a menos que o paciente esteja em terapia antiviral e tenha carga viral indetectável.
14. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
15. Terapia crônica com esteróides sistêmicos

16. Pacientes que descontinuaram a terapia anti-PD-1 anterior devido a uma toxicidade relacionada ao anti-PD-1.

    Critérios de exclusão adicionais para a combinação TNO155 mais ribociclibe

17. Pressão Arterial Sistólica (PAS) < 90 mmHg.
18. Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 (a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de sete dias antes da primeira dose do medicamento em estudo).
19. Histórico de infecção por HIV (teste não obrigatório)

20. Atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado sete dias antes do Ciclo 1 Dia 1:

    • Medicamentos concomitantes ou suplementos de ervas, que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5,
    • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5.
21. Tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6.
22. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

Nota: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).