Étude de phase Ib de TNO155 en association avec le Spartalizumab ou le Ribociclib dans des tumeurs malignes sélectionnées

Critères d'inclusion clés :

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans. Pour le Japon uniquement : le consentement écrit est nécessaire à la fois du patient et de son représentant légal s'il a moins de 20 ans.
3. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Partie d'escalade de dose : patients atteints de tumeurs solides avancées, avec une maladie évaluable telle que déterminée par RECIST version 1.1, et appartenant à l'un des groupes suivants :

   un. Pour l'association TNO155 plus spartalizumab : i. EGFR WT avancé, ALK WT NSCLC, après progression ou intolérance à une chimiothérapie combinée contenant du platine et après progression sous traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   ii. HNSCC avancé ou SCC œsophagien, après progression ou intolérance à une chimiothérapie combinée contenant du platine.

   iii. CCR avancé, après progression ou intolérance à tous les traitements standard de soins (SOC) conformément aux directives locales.

   b. Pour l'association TNO155 plus ribociclib : tumeurs malignes solides avancées à l'exception du CCR ou du GIST, après progression ou intolérance à tous les traitements SOC selon les directives locales. L'exclusion du CRC ne s'applique qu'à partir de l'amendement 4 au Protocole.

5. Partie d'extension de dose : patients atteints de tumeurs solides avancées, avec au moins une lésion mesurable telle que déterminée par RECIST version 1.1, qui appartiennent à l'un des groupes suivants :

   un. Pour l'association TNO155 plus spartalizumab : i. EGFR WT avancé, ALK WT, CPNPC KRAS G12C après progression ou intolérance à une chimiothérapie combinée contenant du platine et après progression sous traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   ii. EGFR WT avancé, ALK WT, KRAS WT NSCLC, après progression ou intolérance à une chimiothérapie combinée contenant du platine et après progression sous traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

   iii. HNSCC avancé, après progression ou intolérance à une chimiothérapie combinée contenant du platine.

   b. Pour l'association TNO155 plus ribociclib : i. EGFR WT avancé, ALK WT, KRAS WT NSCLC, après progression ou intolérance à une chimiothérapie contenant du platine et à un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ii. HNSCC avancé, après progression ou intolérance à tous les SOC selon les directives locales

6. Les patients atteints de NSCLC dont les tumeurs hébergent des aberrations génomiques pour lesquelles des thérapies ciblées SOC existent et sont approuvées et disponibles localement doivent avoir eu une progression pendant ou après, ou une intolérance à, la ou les thérapies ciblées SOC comme indiqué
7. Les patients doivent avoir un site de la maladie se prêtant à une biopsie

Critères d'exclusion clés :

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la voie MAPK
2. Maladie cardiaque ou facteurs de risque cliniquement significatifs
3. Utilisation de tout agent connu pour allonger l'intervalle QT, sauf s'il peut être interrompu définitivement pendant la durée de l'étude (voir la liste à la section 6.2.2).
4. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR
5. Maladie intestinale inflammatoire (par exemple, colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude
6. Métastases symptomatiques du SNC neurologiquement instables

7. Fonction insuffisante de la moelle osseuse lors du dépistage :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hémoglobine < 9,0 g/dL.
   3. Plaquettes < 75 x 109/L pour l'association TNO155 plus spartalizumab ; < 100 x 109/L pour l'association TNO155 plus ribociclib.

8. Fonction hépatique ou rénale insuffisante au moment du dépistage :

   1. Bilirubine totale sérique > limite supérieure de la normale (LSN) ou, pour l'association TNO155 plus spartalizumab uniquement, si des métastases hépatiques sont présentes au départ, bilirubine totale sérique > 1,5 x LSN. Une exception pour l'une ou l'autre combinaison concerne les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui sont exclus si la bilirubine totale > 3,0 x LSN ou la bilirubine directe > 1,5 x LSN
   2. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN pour l'association TNO155 plus spartalizumab ou > 2,5 x LSN pour l'association TNO155 plus ribociclib, ou > 5 x LSN pour l'une ou l'autre combinaison si des métastases hépatiques sont présentes.
   3. Clairance de la créatinine < 60 ml/min (calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault).

9. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).

   Critères d'exclusion supplémentaires pour l'association TNO155 plus spartalizumab

10. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres AcM.
11. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
12. Antécédents ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou grade de pneumonite ≥ 2.
13. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf si le patient est sous traitement antiviral et a une charge virale indétectable.
14. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
15. Thérapie stéroïdienne chronique systémique

16. Patients ayant interrompu un traitement anti-PD-1 antérieur en raison d'une toxicité liée aux anti-PD-1.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour l'association TNO155 plus ribociclib

17. Pression artérielle systolique (PAS) < 90 mmHg.
18. Rapport international normalisé (INR)> 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les sept jours précédant la première dose du médicament à l'étude).
19. Antécédents d'infection par le VIH (test non obligatoire)

20. Reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompu sept jours avant le cycle 1 Jour 1 :

    • Médicaments concomitants ou suppléments à base de plantes, qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4/5,
    • Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5.
21. Traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6.
22. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement.

Remarque : Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), vaporisateurs inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).