Phase-Ib-Studie zu TNO155 in Kombination mit Spartalizumab oder Ribociclib bei ausgewählten Malignomen

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre. Nur für Japan: Es ist eine schriftliche Einwilligung sowohl des Patienten als auch seines gesetzlichen Vertreters erforderlich, wenn er/sie jünger als 20 Jahre ist.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus ≤ 1.

4. Dosiseskalationsteil: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, mit auswertbarer Erkrankung gemäß RECIST-Version 1.1, die in eine der folgenden Gruppen passen:

   a. Für die Kombination TNO155 plus Spartalizumab: i. Fortgeschrittenes EGFR WT, ALK WT NSCLC, nach Progression unter oder Unverträglichkeit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie und nach Progression unter Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie.

   ii. Fortgeschrittenes HNSCC oder Ösophagus-SCC, nach Fortschreiten einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie oder Unverträglichkeit gegenüber einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie.

   iii. Fortgeschrittenes CRC nach Fortschreiten oder Unverträglichkeit aller Standardtherapien (SOC) gemäß den lokalen Richtlinien.

   b. Für TNO155 plus Ribociclib-Kombination: Fortgeschrittene solide maligne Erkrankungen mit Ausnahme von CRC oder GIST, nach Progression oder Unverträglichkeit gegenüber allen SOC-Therapien gemäß den lokalen Richtlinien. Der Ausschluss von CRC gilt erst ab Protocol Amendment 4.

5. Dosiserweiterungsteil: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST-Version 1.1, die in eine der folgenden Gruppen passen:

   a. Für die Kombination TNO155 plus Spartalizumab: i. Fortgeschrittenes EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC nach Progression unter oder Unverträglichkeit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie und nach Progression unter Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie.

   ii. Fortgeschrittenes EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, nach Progression unter oder Unverträglichkeit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie und nach Progression unter Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie.

   iii. Fortgeschrittenes HNSCC, nach Fortschreiten oder Unverträglichkeit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie.

   b. Für die Kombination TNO155 plus Ribociclib: i. Fortgeschrittenes EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, nach Fortschreiten einer platinhaltigen Chemotherapie und einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie oder einer Unverträglichkeit gegenüber dieser ii. Fortgeschrittenes HNSCC, nach Progression oder Intoleranz gegenüber allen SOC gemäß den lokalen Richtlinien

6. Patienten mit NSCLC, deren Tumore genomische Aberrationen beherbergen, für die zielgerichtete SOC-Therapien existieren und lokal zugelassen und verfügbar sind, müssen eine Progression während oder nach der SOC-zielgerichteten Therapie/Therapien oder eine Unverträglichkeit gegenüber der/den SOC-zielgerichteten Therapie/Therapien, wie indiziert, gehabt haben
7. Die Patienten müssen einen Ort der Erkrankung haben, der für eine Biopsie zugänglich ist

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem MAPK-Signalweg-Inhibitor
2. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder Risikofaktoren
3. Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden (siehe Liste in Abschnitt 6.2.2).
4. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO
5. Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann
6. Symptomatische ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind

7. Unzureichende Knochenmarkfunktion beim Screening:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hämoglobin < 9,0 g/dl.
   3. Thrombozyten < 75 x 109/l für TNO155 plus Spartalizumab-Kombination; < 100 x 109/l für TNO155 plus Ribociclib-Kombination.

8. Unzureichende Leber- oder Nierenfunktion beim Screening:

   1. Gesamtbilirubin im Serum > Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder, nur für die Kombination TNO155 plus Spartalizumab, wenn Lebermetastasen zu Studienbeginn vorhanden sind, Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN. Eine Ausnahme für beide Kombinationen bilden Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN oder das direkte Bilirubin > 1,5 x ULN ist
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x ULN für die Kombination TNO155 plus Spartalizumab oder > 2,5 x ULN für die Kombination TNO155 plus Ribociclib oder > 5 x ULN für beide Kombinationen, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   3. Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung).

9. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

   Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Kombination TNO155 plus Spartalizumab

10. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs in der Vorgeschichte.
11. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung.
12. Vorgeschichte oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis Grad ≥ 2.
13. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), es sei denn, der Patient steht unter antiviraler Therapie und hat eine nicht nachweisbare Viruslast.
14. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
15. Systemische chronische Steroidtherapie

16. Patienten, die eine vorherige Anti-PD-1-Therapie aufgrund einer Anti-PD-1-bedingten Toxizität abgebrochen haben.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Kombination TNO155 plus Ribociclib

17. Systolischer Blutdruck (SBP) < 90 mmHg.
18. International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für dieses Antikoagulans).
19. Geschichte der HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch)

20. Sie erhalten derzeit eine der folgenden Substanzen und können sieben Tage vor Zyklus 1 Tag 1 nicht abgesetzt werden:

    • Begleitmedikationen oder pflanzliche Präparate, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind,
    • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
21. Vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor.
22. Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).