Fase Ib-studie van TNO155 in combinatie met Spartalizumab of Ribociclib bij geselecteerde maligniteiten

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar. Alleen voor Japan: schriftelijke toestemming is vereist van zowel de patiënt als zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger als hij/zij jonger is dan 20 jaar.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus ≤ 1.

4. Deel dosisescalatie: Patiënten met gevorderde solide tumoren, met evalueerbare ziekte zoals bepaald door RECIST versie 1.1, en die in een van de volgende groepen passen:

   a. Voor combinatie TNO155 plus spartalizumab: i. Gevorderde EGFR WT, ALK WT NSCLC, na progressie op of intolerantie voor platinabevattende combinatiechemotherapie en na progressie op anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie.

   ii. Gevorderd HNSCC of SCC in de slokdarm, na progressie op of intolerantie voor platinabevattende combinatiechemotherapie.

   iii. Gevorderde CRC, na progressie op of intolerantie voor alle standaardzorg (SOC) therapie volgens lokale richtlijnen.

   b. Voor de combinatie TNO155 plus ribociclib: Gevorderde solide maligniteiten met uitzondering van CRC of GIST, na progressie op of intolerantie voor alle SOC-therapie volgens lokale richtlijnen. De uitsluiting van het VRK is alleen van toepassing vanaf Protocolamendement 4.

5. Deel dosisuitbreiding: Patiënten met gevorderde solide tumoren, met ten minste één meetbare laesie zoals bepaald door RECIST versie 1.1, die in een van de volgende groepen passen:

   a. Voor combinatie TNO155 plus spartalizumab: i. Gevorderd EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC na progressie op of intolerantie voor platinabevattende combinatiechemotherapie en na progressie op anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie.

   ii. Gevorderd EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, na progressie op of intolerantie voor platinabevattende combinatiechemotherapie en na progressie op anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie.

   iii. Gevorderd HNSCC, na progressie op of intolerantie voor platinabevattende combinatiechemotherapie.

   b. Voor combinatie TNO155 plus ribociclib: i. Gevorderde EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, na progressie op of intolerantie voor platinabevattende chemotherapie en anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie ii. Gevorderd HNSCC, na progressie op of intolerantie voor alle SOC volgens lokale richtlijnen

6. Patiënten met NSCLC bij wie de tumoren genomische afwijkingen bevatten waarvoor op de SOC gerichte therapieën bestaan ​​en die lokaal zijn goedgekeurd en beschikbaar zijn, moeten progressie hebben gehad op of na, of intolerantie voor, de SOC gerichte therapie(ën) zoals aangegeven
7. Patiënten moeten een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een MAPK-pathway-remmer
2. Klinisch significante hartziekte of risicofactoren
3. Gebruik van een middel waarvan bekend is dat het het QT-interval verlengt, tenzij het permanent kan worden stopgezet voor de duur van het onderzoek (zie lijst in rubriek 6.2.2).
4. Geschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO
5. Inflammatoire darmziekte (bijv. Colitis ulcerosa, ziekte van Crohn) of verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen
6. Symptomatische CZS-metastasen die neurologisch instabiel zijn

7. Onvoldoende beenmergfunctie bij screening:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobine < 9,0 g/dl.
   3. Bloedplaatjes < 75 x 109/L voor combinatie TNO155 plus spartalizumab; < 100 x 109/L voor combinatie TNO155 plus ribociclib.

8. Onvoldoende lever- of nierfunctie bij screening:

   1. Totaal serumbilirubine > bovengrens van normaal (ULN) of, alleen voor de combinatie TNO155 plus spartalizumab, als levermetastasen aanwezig zijn bij baseline, totaal serumbilirubine > 1,5 x ULN. Een uitzondering voor beide combinaties is voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die worden uitgesloten als totaal bilirubine > 3,0 x ULN of direct bilirubine > 1,5 x ULN
   2. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x ULN voor de combinatie TNO155 plus spartalizumab of > 2,5 x ULN voor de combinatie TNO155 plus ribociclib, of > 5 x ULN voor beide combinaties als er levermetastasen aanwezig zijn.
   3. Creatinineklaring < 60 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking).

9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen).

   Aanvullende uitsluitingscriteria voor de combinatie TNO155 plus spartalizumab

10. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere mAb's.
11. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.
12. Voorgeschiedenis van of huidige interstitiële longziekte of pneumonitis graad ≥ 2.
13. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), tenzij de patiënt antivirale therapie krijgt en een niet-detecteerbare virale lading heeft.
14. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie.
15. Systemische chronische steroïde therapie

16. Patiënten die eerdere anti-PD-1-therapie hebben stopgezet vanwege een anti-PD-1-gerelateerde toxiciteit.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor de combinatie TNO155 plus ribociclib

17. Systolische bloeddruk (SBD) < 90 mmHg.
18. International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt).
19. Geschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht)

20. Krijgt momenteel een van de volgende middelen en kan zeven dagen vóór dag 1 van cyclus 1 niet worden stopgezet:

    • Gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen die sterke inductoren of remmers zijn van CYP3A4/5,
    • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
21. Eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer.
22. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

Opmerking: De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkelvoudige doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair).