Фаза Ib исследования TNO155 в комбинации со спартализумабом или рибоциклибом при некоторых злокачественных новообразованиях

Ключевые критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
2. Возраст ≥ 18 лет. Только для Японии: требуется письменное согласие как пациента, так и его/ее законного представителя, если он/она моложе 20 лет.
3. Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤ 1.

4. Часть повышения дозы: Пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях, с заболеванием, поддающимся оценке, согласно RECIST версии 1.1, и входящие в одну из следующих групп:

   а. Для комбинации TNO155 и спартализумаба: i. Расширенный EGFR WT, ALK WT NSCLC, после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии и после прогрессирования на терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1.

   II. Распространенный HNSCC или плоскоклеточный рак пищевода после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии.

   III. Расширенный CRC, после прогрессирования или непереносимости всех стандартных методов лечения (SOC) в соответствии с местными рекомендациями.

   б. Для комбинации TNO155 плюс рибоциклиб: Солидные злокачественные новообразования на поздних стадиях, за исключением CRC или GIST, после прогрессирования или непереносимости всех видов терапии SOC в соответствии с местными рекомендациями. Исключение CRC применяется только в соответствии с Поправкой 4 к Протоколу.

5. Часть увеличения дозы: пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях, по крайней мере с одним измеримым поражением, как определено в версии 1.1 RECIST, которые относятся к одной из следующих групп:

   а. Для комбинации TNO155 и спартализумаба: i. Расширенный EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C НМРЛ после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии и после прогрессирования на терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1.

   II. Расширенный EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии и после прогрессирования на терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1.

   III. Прогрессирующий HNSCC, после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии.

   б. Для комбинации TNO155 плюс рибоциклиб: i. Расширенный EGFR WT, ALK WT, KRAS WT НМРЛ, после прогрессирования или непереносимости платиносодержащей химиотерапии и терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 ii. Расширенный HNSCC, после прогрессирования или непереносимости всех SOC в соответствии с местными рекомендациями

6. Пациенты с НМРЛ, опухоли которых содержат геномные аберрации, для которых существует таргетная терапия SOC, одобренная и доступная на местном уровне, должны иметь прогрессирование или непереносимость таргетной терапии/лечения SOC, как указано.
7. У пациентов должен быть очаг заболевания, поддающийся биопсии.

Ключевые критерии исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором пути МАРК
2. Клинически значимое заболевание сердца или факторы риска
3. Использование любого агента, который, как известно, удлиняет интервал QT, за исключением случаев, когда его прием нельзя отменить на время исследования (см. список в разделе 6.2.2).
4. Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС
5. Воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов.
6. Симптоматические метастазы в ЦНС, которые неврологически нестабильны

7. Недостаточная функция костного мозга при скрининге:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 x 109/л.
   2. Гемоглобин < 9,0 г/дл.
   3. Тромбоциты < 75 x 109/л для комбинации TNO155 плюс спартализумаб; < 100 x 109/л для комбинации TNO155 плюс рибоциклиб.

8. Недостаточная функция печени или почек при скрининге:

   1. Общий билирубин в сыворотке > верхней границы нормы (ВГН) или, только для комбинации TNO155 плюс спартализумаб, если на исходном уровне присутствуют метастазы в печени, общий билирубин в сыворотке > 1,5 x ВГН. Исключением для любой комбинации являются пациенты с синдромом Жильбера, которые исключаются, если общий билирубин > 3,0 x ВГН или прямой билирубин > 1,5 x ВГН.
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3 x ВГН для комбинации TNO155 плюс спартализумаб или > 2,5 x ВГН для комбинации TNO155 плюс рибоциклиб, или > 5 x ВГН для любой комбинации, если присутствуют метастазы в печени.
   3. Клиренс креатинина < 60 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта).

9. Беременные или кормящие грудью (кормящие) женщины.

   Дополнительные критерии исключения для комбинации TNO155 и спартализумаба

10. В анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие mAb.
11. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
12. История или текущая интерстициальная болезнь легких или пневмонит степени ≥ 2.
13. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), за исключением случаев, когда пациент находится на противовирусной терапии и имеет неопределяемую вирусную нагрузку.
14. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV).
15. Системная хроническая стероидная терапия

16. Пациенты, прекратившие предыдущую терапию анти-PD-1 из-за токсичности, связанной с анти-PD-1.

    Дополнительные критерии исключения для комбинации TNO155 и рибоциклиба

17. Систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм рт.ст.
18. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 (за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение семи дней до первой дозы исследуемого препарата).
19. История ВИЧ-инфекции (тестирование не обязательно)

20. В настоящее время принимает любое из следующих веществ и не может быть прекращено за семь дней до цикла 1, день 1:

    • Сопутствующие лекарства или растительные добавки, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4/5,
    • Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
21. Предшествующее лечение ингибитором CDK4/6.
22. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

Примечание. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).