Sfingosiini-1-fosfaatti ja keuhkokuume (SOPN)

Alahengitystieinfektiot ovat yleisin tartuntatautien aiheuttama kuolinsyy maailmanlaajuisesti[1], ja ne rasittavat huomattavasti terveydenhuoltoresursseja. Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) on bioaktiivinen sfingolipidi, ja sillä on sekä solunulkoisia että solunsisäisiä vaikutuksia nisäkässoluissa[2-5]. S1P osallistuu moniin fysiologisiin prosesseihin, mukaan lukien immuunivasteet ja endoteelin esteen eheys[6-9]. Endoteeliesteen eheyden yhteydessä S1P:llä on ratkaiseva rooli keuhkojen suojaamisessa keuhkopuodolta ja keuhkovauriolta. [10-13] Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että alhaisilla pitoisuuksilla S1P-signalointi S1PR1:n kautta on ratkaisevan tärkeää endoteelin estetoiminnan tehostamiselle. [13,14] S1P indusoi aktiinin polymeroitumista ja johtaa endoteelisolujen leviämiseen, jotka täyttävät solujen väliset aukot. S1P-signalointi voi myös stabiloida endoteelisolu-soluliitokset, kuten adherens-liitos ja tiukka liitos. [15-17] Sekä aktiinista riippuvainen endoteelisolujen leviäminen ulospäin että soluliitoksen stabilointi tehostavat endoteelin estetoimintoa. Kuitenkin S1P korkeammalla pitoisuudella (> 5 µM) aiheuttaa endoteelin esteen hajoamisen S1PR2:n sitoutumisen kautta[13]. Siten fysiologisten S1P-pitoisuuksien tarkka ylläpito ja S1PR:iden sekä S1P-synteesin ja hajoamisen homeostaasi näyttävät olevan ratkaisevan tärkeitä keuhkojen endoteelin esteen eheyden säilyttämiselle, erityisesti tulehduksellisissa keuhkosairauksissa.

Koska S1P liittyy keuhkovaurioon ja endoteelin estetoimintoon, se voi olla mahdollinen keuhkokuumeen biomarkkeri. Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa ehdotettiin, että kohdistaminen S1P/S1P-reseptorin 2-signalointireitille keuhkoissa voi tarjota uudenlaisen terapeuttisen näkökulman keuhkokuumeeseen akuutin keuhkovaurion ehkäisyssä [18]. Äskettäin pilottitutkimuksemme viittaa siihen, että CAP-potilailla (N = 137) on merkittävästi korkeammat plasman S1P-tasot kuin kontrolleilla (N = 78). Lisäksi S1P-tasojen, mutta ei CRP:n, havaittiin korreloivan käänteisesti PSI-pisteiden, CURB-65-pisteiden ja sairaalahoidon keston (LOS) kanssa potilailla, joilla on CAP. Alustavat havainnot viittaavat siihen, että plasman S1P on mahdollinen biomarkkeri CAP:n ennusteen ennustamiseen.

Vaikka CAP:n kortikosteroidiadjuvanttihoito on edelleen kiistanalainen, äskettäinen meta-analyysitutkimus osoitti, että kortikosteroidiadjuvanttihoito potilailla, joilla on vaikea CAP, voi vähentää sairaalakuolleisuutta ja lyhentää sairaalahoidon kestoa[19]. Äskettäin glukokortikoidin aiheuttamaa sytokiinien tukahduttamista koskeva pitkäaikainen dogma haastettiin. Vettorazzi et ai. ehdotti uutta glukokortikoidivaikutusmekanismia. He ehdottivat, että verenkierron kohonneet sfingosiini-1-fosfaattitasot, jotka johtuvat glukokortikoidien aiheuttamasta sfingosiinikinaasi 1:n (SphK1) induktiosta, olivat välttämättömiä keuhkotulehduksen estämiselle[20]. Mielenkiintoista on, että havaintotutkimuksemme osoitti myös merkittävästi kohonneita S1P-tasoja potilailla, joita hoidettiin metyyliprednisolonilla sairaalahoidon aikana.

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että S1P voi parantaa keuhkojen endoteelisolujen estetoimintoa, mikä viittaa siihen, että korkeammat S1P-tasot voivat olla mahdollisesti hyödyllisiä. Näin ollen potilailla, jotka eivät pysty tuottamaan riittävästi S1P:tä, voi olla huono ennuste. Useimmissa tutkimuksissa CAP:tä ei kuitenkaan pidetty sairausmallina, ja tulokset perustuivat solulinjoihin ja hiirimalleihin. Siksi tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia, joissa keskitytään S1P:n rooliin keuhkokuumeen patofysiologiassa.