Sfingosin-1-fosfat og lungebetennelse (SOPN)

Nedre luftveisinfeksjoner er den hyppigste smittsomme dødsårsaken på verdensbasis[1] og påfører helsevesenet en betydelig belastning. Sfingosin-1-fosfat (S1P) er et bioaktivt sfingolipid og har både ekstracellulære og intracellulære effekter i pattedyrceller [2-5]. S1P er involvert i mange fysiologiske prosesser, inkludert immunresponser og endotelbarriereintegritet [6-9]. I sammenheng med endotelbarriereintegritet spiller S1P en avgjørende rolle for å beskytte lungene mot lungelekkasjen og lungeskade. [10-13] Tidligere forskning tyder på at ved lave konsentrasjoner er S1P-signalering gjennom S1PR1 avgjørende for å forbedre endotelbarrierefunksjonen. [13,14] S1P induserer aktinpolymerisasjon og resulterer i spredning av endotelceller, som fyller de intercellulære hullene. S1P-signaleringen kan også stabilisere endotelcelle-celle-krysset, slik som adherens-krysset og stramt kryss. [15-17] Både aktinavhengig utadspredning av endotelceller og stabilisering av cellekryss forbedrer endotelbarrierefunksjonen. Imidlertid forårsaker S1P ved høyere konsentrasjon (> 5 µM) endotelbarriereavbrudd gjennom binding av S1PR2[13]. Således ser nøyaktig vedlikehold av fysiologiske S1P-konsentrasjoner og homeostase av S1PRs og S1P-syntese og nedbrytning ut til å være avgjørende for bevaring av lungeendotelbarriereintegritet, spesielt ved inflammatoriske lungesykdommer.

På grunn av involvering i lungeskade og endotelbarrierefunksjon, kan S1P være en potensiell biomarkør for lungebetennelse. Dessuten foreslo en nylig studie at målretting av S1P/S1P-reseptor 2-signalveien i lungen kan gi et nytt terapeutisk perspektiv ved lungebetennelse for forebygging av akutt lungeskade [18]. Nylig antyder vår pilotstudie at pasientene med CAP (N= 137) har signifikant høyere plasma S1P-nivåer enn kontroller (N= 78). Videre ble S1P-nivåene, men ikke CRP, funnet å være omvendt korrelert med PSI-score, CURB-65-score og sykehusoppholdslengde (LOS) hos pasienter med CAP. Våre første funn tyder på at plasma S1P er en potensiell biomarkør for å forutsi prognose i CAP.

Selv om kortikosteroidadjuvansbehandling for CAP fortsatt er kontroversiell, viste en fersk metaanalysestudie at kortikosteroidadjuvansbehandling hos pasienter med alvorlig CAP kan redusere dødeligheten på sykehus og redusere lengden på sykehusopphold [19]. Nylig ble det langvarige dogmet om cytokinundertrykkelse av glukokortikoiden utfordret. Vettorazzi et al. foreslått en ny mekanisme for glukokortikoidvirkning. De antydet at økte sirkulerende sfingosin 1-fosfatnivåer som følge av induksjon av sfingosin kinase 1 (SphK1) av glukokortikoider var avgjørende for hemming av lungebetennelse [20]. Interessant nok viste vår observasjonsstudie også signifikant forhøyede S1P-nivåer hos pasienter som ble behandlet med metylprednisolon under sykehusinnleggelse.

Flere studier har antydet at S1P kan forbedre pulmonal endotelcellebarrierefunksjon, noe som tyder på at høyere S1P-nivåer kan være potensielt fordelaktige. Derfor kan pasientene, som ikke er i stand til å produsere tilstrekkelig S1P, ha en dårlig prognose. I de fleste studiene ble CAP imidlertid ikke ansett som en sykdomsmodell, og disse resultatene var basert på cellelinjer og musemodeller. Derfor er det nødvendig med ytterligere kliniske studier med fokus på rollen til S1P i patofysiologien til lungebetennelse.