Sphingosin-1-phosphat og lungebetændelse (SOPN)

Nedre luftvejsinfektioner er den hyppigste smitsomme dødsårsag på verdensplan[1] og pålægger sundhedsressourcerne en betydelig byrde. Sphingosin-1-phosphat (S1P) er et bioaktivt sphingolipid og har både ekstracellulære og intracellulære virkninger i pattedyrsceller[2-5]. S1P er involveret i mange fysiologiske processer, herunder immunresponser og endotelbarriereintegritet[6-9]. I forbindelse med endotelbarriereintegritet spiller S1P en afgørende rolle i at beskytte lungerne mod lungelækage og lungeskade. [10-13] Tidligere forskning tyder på, at ved lave koncentrationer er S1P-signalering gennem S1PR1 afgørende for at forbedre endotelbarrierefunktionen. [13,14] S1P inducerer actinpolymerisation og resulterer i spredning af endotelceller, som udfylder de intercellulære huller. S1P-signaleringen kan også stabilisere endotelcelle-celle-forbindelserne, såsom adherens-junction og tight junction. [15-17] Både actin-afhængig udadgående spredning af endotelceller og celleforbindelsesstabilisering forbedrer endotelbarrierefunktionen. Imidlertid forårsager S1P ved højere koncentration (> 5 µM) endotelbarriereafbrydelse gennem binding af S1PR2[13]. Således ser nøjagtig vedligeholdelse af fysiologiske S1P-koncentrationer og homeostase af S1PRs og S1P-syntese og nedbrydning ud til at være afgørende for bevarelsen af ​​lungeendotelbarriere-integriteten, især ved inflammatoriske lungesygdomme.

På grund af involveringen i lungeskade og endotelbarrierefunktion kan S1P være en potentiel biomarkør for lungebetændelse. Desuden foreslog en nylig undersøgelse, at målretning af S1P/S1P-receptor 2-signalvejen i lungen kan give et nyt terapeutisk perspektiv i lungebetændelse til forebyggelse af akut lungeskade [18]. For nylig tyder vores pilotundersøgelse på, at patienter med CAP (N= 137) har signifikant højere plasma S1P-niveauer end kontroller (N= 78). Yderligere viste det sig, at S1P-niveauerne, men ikke CRP, var omvendt korreleret med PSI-score, CURB-65-score og hospitalslængde (LOS) hos patienter med CAP. Vores første resultater tyder på, at plasma S1P er en potentiel biomarkør til at forudsige prognose i CAP.

Selvom kortikosteroider adjuverende terapi for CAP stadig er kontroversiel, viste en nylig meta-analyse undersøgelse, at kortikosteroider adjuverende terapi hos patienter med den svære CAP kunne reducere antallet af in-hospital mortalitet og reducere længden af ​​hospitalsophold[19]. For nylig blev det langvarige dogme om cytokinundertrykkelse af glukokortikoiden udfordret. Vettorazzi et al. foreslået en ny mekanisme for glukokortikoid virkning. De foreslog, at øgede cirkulerende sphingosin-1-phosphatniveauer som følge af induktion af sphingosinkinase 1 (SphK1) af glukokortikoider var afgørende for hæmningen af ​​lungebetændelse[20]. Interessant nok viste vores observationsstudie også signifikant forhøjede S1P-niveauer hos patienter, der blev behandlet med methylprednisolon under indlæggelse.

Adskillige undersøgelser har antydet, at S1P kan forbedre pulmonal endotelcellebarrierefunktion, hvilket tyder på, at højere S1P-niveauer potentielt kan være gavnlige. Derfor kan patienter, som ikke er i stand til at producere tilstrækkeligt S1P, have en dårlig prognose. I de fleste undersøgelser blev CAP imidlertid ikke betragtet som en sygdomsmodel, og disse resultater var baseret på cellelinjer og musemodeller. Derfor er yderligere kliniske undersøgelser med fokus på S1P's rolle i patofysiologien af ​​lungebetændelse nødvendige.