Sfingozyno-1-fosforan i zapalenie płuc (SOPN)

Infekcje dolnych dróg oddechowych są najczęstszą zakaźną przyczyną zgonów na całym świecie[1] i stanowią znaczne obciążenie dla zasobów opieki zdrowotnej. Sfingozyno-1-fosforan (S1P) jest bioaktywnym sfingolipidem i ma działanie zarówno pozakomórkowe, jak i wewnątrzkomórkowe w komórkach ssaków [2-5]. S1P bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, w tym w odpowiedziach immunologicznych i integralności bariery śródbłonka [6-9]. W kontekście integralności bariery śródbłonka, S1P odgrywa kluczową rolę w ochronie płuc przed wyciekiem płucnym i uszkodzeniem płuc. [10-13] Poprzednie badania sugerują, że przy niskich stężeniach sygnalizacja S1P przez S1PR1 ma kluczowe znaczenie dla wzmocnienia funkcji bariery śródbłonka. [13,14] S1P indukuje polimeryzację aktyny i powoduje rozprzestrzenianie się komórek śródbłonka, które wypełniają luki międzykomórkowe. Ponadto sygnalizacja S1P może stabilizować połączenia komórka-komórka śródbłonka, takie jak połączenie przylegające i połączenie ścisłe. [15-17] Zarówno zależne od aktyny rozprzestrzenianie się komórek śródbłonka na zewnątrz, jak i stabilizacja połączeń komórkowych wzmacniają funkcję bariery śródbłonka. Jednak S1P w wyższym stężeniu (> 5 µM) powoduje przerwanie bariery śródbłonka poprzez wiązanie S1PR2[13]. Zatem dokładne utrzymanie fizjologicznych stężeń S1P i homeostazy S1PR oraz syntezy i degradacji S1P wydaje się być kluczowe dla zachowania integralności bariery śródbłonka płuc, szczególnie w zapalnych chorobach płuc.

Ze względu na udział w uszkodzeniu płuc i funkcji bariery śródbłonka, S1P może być potencjalnym biomarkerem zapalenia płuc. Ponadto w niedawnym badaniu zaproponowano, że celowanie w szlak sygnałowy receptora S1P/S1P 2 w płucach może zapewnić nową perspektywę terapeutyczną w zapaleniu płuc w zapobieganiu ostremu uszkodzeniu płuc [18]. Niedawno nasze badanie pilotażowe sugeruje, że pacjenci z CAP (N = 137) mają znacznie wyższe poziomy S1P w osoczu niż grupa kontrolna (N = 78). Ponadto stwierdzono, że poziomy S1P, ale nie CRP, były odwrotnie skorelowane z wynikiem PSI, wynikiem CURB-65 i długością pobytu w szpitalu (LOS) u pacjentów z PZP. Nasze wstępne ustalenia sugerują, że S1P w osoczu jest potencjalnym biomarkerem do przewidywania rokowania w CAP.

Chociaż leczenie uzupełniające kortykosteroidami w PZP nadal budzi kontrowersje, niedawna metaanaliza wykazała, że ​​leczenie uzupełniające kortykosteroidami u pacjentów z ciężkim PZP może zmniejszyć śmiertelność wewnątrzszpitalną i skrócić czas pobytu w szpitalu [19]. Ostatnio zakwestionowano długoletni dogmat o represji cytokin przez glukokortykoid. Vettorazzi i in. zaproponowali nowy mechanizm działania glukokortykoidów. Zasugerowali oni, że zwiększone poziomy krążącego 1-fosforanu sfingozyny wynikające z indukcji kinazy sfingozyny 1 (SphK1) przez glukokortykoidy były niezbędne do zahamowania zapalenia płuc [20]. Co ciekawe, nasze badanie obserwacyjne wykazało również znacznie podwyższone poziomy S1P u pacjentów leczonych metyloprednizolonem podczas hospitalizacji.

Kilka badań sugerowało, że S1P może wzmacniać funkcję bariery komórek śródbłonka płuc, co sugeruje, że wyższe poziomy S1P mogą być potencjalnie korzystne. Dlatego pacjenci, którzy nie są w stanie wytworzyć wystarczającej ilości S1P, mogą mieć złe rokowanie. Jednak w większości badań CAP nie był brany pod uwagę jako model choroby, a wyniki te opierały się na liniach komórkowych i modelach mysich. Dlatego potrzebne są dalsze badania kliniczne skupiające się na roli S1P w patofizjologii zapalenia płuc.