Sfingosine-1-fosfaat en longontsteking (SOPN)

Infecties van de onderste luchtwegen zijn wereldwijd de meest voorkomende infectieuze doodsoorzaak[1] en leggen een aanzienlijk beslag op de middelen van de gezondheidszorg. Sfingosine-1-fosfaat (S1P) is een bioactieve sfingolipide en heeft zowel extracellulaire als intracellulaire effecten in zoogdiercellen [2-5]. S1P is betrokken bij veel fysiologische processen, waaronder immuunresponsen en integriteit van de endotheliale barrière [6-9]. In de context van de integriteit van de endotheliale barrière speelt S1P een cruciale rol bij het beschermen van de longen tegen longlekkage en longbeschadiging. [10-13] Eerder onderzoek suggereert dat, bij lage concentraties, S1P-signalering via S1PR1 cruciaal is voor het verbeteren van de endotheliale barrièrefunctie. [13,14] De S1P induceert actinepolymerisatie en resulteert in de verspreiding van endotheelcellen, die de intercellulaire gaten opvullen. Ook kan de S1P-signalering de endotheliale cel-celovergangen stabiliseren, zoals de aanhangende overgang en de nauwe overgang. [15-17] Zowel actine-afhankelijke buitenwaartse verspreiding van endotheelcellen als stabilisatie van celverbindingen versterken de endotheliale barrièrefunctie. S1P bij een hogere concentratie (> 5 µM) veroorzaakt echter verstoring van de endotheliale barrière door binding van S1PR2 [13]. Exacte instandhouding van fysiologische S1P-concentraties en homeostase van S1PR's en S1P-synthese en -afbraak lijken dus cruciaal te zijn voor het behoud van de integriteit van de longendotheliale barrière, met name bij inflammatoire longziekten.

Vanwege de betrokkenheid bij longbeschadiging en endotheliale barrièrefunctie, kan S1P een potentiële biomarker van longontsteking zijn. Bovendien suggereerde een recente studie dat het richten op de S1P/S1P-receptor 2-signaleringsroute in de long een nieuw therapeutisch perspectief kan bieden bij longontsteking voor de preventie van acuut longletsel [18]. Onlangs suggereert onze pilotstudie dat de patiënten met CAP (N= 137) significant hogere plasma-S1P-spiegels hebben dan controles (N= 78). Verder bleken de S1P-niveaus, maar niet CRP, omgekeerd gecorreleerd te zijn met de PSI-score, de CURB-65-score en de opnameduur in het ziekenhuis (LOS) bij patiënten met CAP. Onze eerste bevindingen suggereren dat plasma S1P een potentiële biomarker is voor het voorspellen van de prognose bij CAP.

Hoewel adjuvante therapie met corticosteroïden voor CAP nog steeds controversieel is, toonde een recent meta-analyseonderzoek aan dat adjuvante therapie met corticosteroïden bij patiënten met ernstige CAP het sterftecijfer in het ziekenhuis en de duur van het ziekenhuisverblijf zou kunnen verminderen [19]. Onlangs werd het al lang bestaande dogma van cytokine-repressie door de glucocorticoïde aangevochten. Vettorazzi et al. stelde een nieuw werkingsmechanisme van glucocorticoïden voor. Ze suggereerden dat verhoogde circulerende sfingosine-1-fosfaatniveaus als gevolg van de inductie van sfingosinekinase 1 (SphK1) door glucocorticoïden essentieel waren voor de remming van longontsteking [20]. Interessant is dat onze observationele studie ook significant verhoogde S1P-waarden liet zien bij patiënten die tijdens ziekenhuisopname werden behandeld met methylprednisolon.

Verschillende studies hebben gesuggereerd dat S1P de pulmonale endotheelcelbarrièrefunctie kan verbeteren, wat suggereert dat hogere S1P-niveaus mogelijk gunstig kunnen zijn. Daarom kunnen de patiënten, die niet in staat zijn om voldoende S1P te produceren, een slechte prognose hebben. In de meeste studies werd CAP echter niet beschouwd als een ziektemodel en die resultaten waren gebaseerd op cellijnen en muismodellen. Daarom zijn verdere klinische studies nodig die zich richten op de rol van S1P in de pathofysiologie van pneumonie.