Sfingosin-1-fosfát a Pneumonie (SOPN)

Infekce dolních cest dýchacích jsou celosvětově nejčastější infekční příčinou úmrtí[1] a představují značnou zátěž pro zdroje zdravotní péče. Sfingosin-1-fosfát (S1P) je bioaktivní sfingolipid a má extracelulární i intracelulární účinky v savčích buňkách [2-5]. S1P se účastní mnoha fyziologických procesů včetně imunitních odpovědí a integrity endoteliální bariéry [6-9]. V kontextu integrity endoteliální bariéry hraje sfingolipid S1P klíčovou roli při ochraně plic před únikem plic a poškozením plic. [10-13] Předchozí výzkum naznačuje, že při nízkých koncentracích je signalizace S1P prostřednictvím S1PR1 klíčová pro posílení funkce endoteliální bariéry. [13,14] S1P indukuje polymeraci aktinu a vede k šíření endoteliálních buněk, které vyplňují mezibuněčné mezery. Signalizace S1P může také stabilizovat spojení endoteliální buňka-buňka, jako je spojení adherens a těsné spojení. [15-17] Jak aktin-dependentní vnější šíření endoteliálních buněk, tak stabilizace buněčného spojení posilují funkci endoteliální bariéry. Avšak sfingolipid S1P ve vyšší koncentraci (> 5 µM) způsobuje narušení endoteliální bariéry prostřednictvím vazby S1PR2[13]. Zdá se tedy, že přesné udržování fyziologických koncentrací S1P a homeostázy S1PR a syntéza a degradace S1P jsou klíčové pro zachování integrity plicní endoteliální bariéry, zejména u zánětlivých plicních onemocnění.

Vzhledem k účasti na poškození plic a funkci endoteliální bariéry může být S1P potenciálním biomarkerem pneumonie. Nedávná studie navíc navrhla, že zacílení na signální dráhu receptoru 2 S1P/S1P v plicích může poskytnout novou terapeutickou perspektivu u pneumonie pro prevenci akutního poškození plic [18]. Nedávno naše pilotní studie naznačuje, že pacienti s CAP (N= 137) mají významně vyšší plazmatické hladiny S1P než kontroly (N= 78). Dále bylo zjištěno, že hladiny S1P, ale ne CRP, nepřímo korelují se skóre PSI, skóre CURB-65 a délkou pobytu v nemocnici (LOS) u pacientů s CAP. Naše počáteční zjištění naznačují, že plazmatický S1P je potenciálním biomarkerem pro predikci prognózy CAP.

Ačkoli je adjuvantní léčba CAP kortikosteroidy stále kontroverzní, nedávná metaanalytická studie ukázala, že adjuvantní léčba kortikosteroidy u pacientů s těžkou CAP by mohla snížit míru hospitalizace a zkrátit délku hospitalizace [19]. Nedávno bylo zpochybněno dlouhotrvající dogma o represi cytokinů glukokortikoidem. Vettorazzi a kol. navrhl nový mechanismus účinku glukokortikoidů. Navrhli, že zvýšené hladiny cirkulujícího sfingosin-1-fosfátu v důsledku indukce sfingosinkinázy 1 (SphK1) glukokortikoidy byly zásadní pro inhibici plicního zánětu[20]. Zajímavé je, že naše observační studie také ukázala významně zvýšené hladiny S1P u pacientů, kteří byli během hospitalizace léčeni methylprednisolonem.

Několik studií naznačilo, že sfingolipid S1P může zvýšit funkci bariéry plicních endoteliálních buněk, což naznačuje, že vyšší hladiny sfingolipidu S1P by mohly být potenciálně prospěšné. Proto mohou mít pacienti, kteří nejsou schopni produkovat dostatečné množství S1P, špatnou prognózu. Ve většině studií však nebyla CAP považována za model onemocnění a tyto výsledky byly založeny na buněčných liniích a myších modelech. Proto jsou potřebné další klinické studie zaměřené na roli S1P v patofyziologii pneumonie.