Sphingosin-1-Phosphat und Lungenentzündung (SOPN)

Infektionen der unteren Atemwege sind weltweit die häufigste infektiöse Todesursache[1] und belasten die Ressourcen des Gesundheitswesens erheblich. Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid und hat sowohl extrazelluläre als auch intrazelluläre Wirkungen in Säugetierzellen[2-5]. S1P ist an vielen physiologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Immunantworten und der Integrität der Endothelbarriere[6-9]. Im Zusammenhang mit der Integrität der Endothelbarriere spielt S1P eine entscheidende Rolle beim Schutz der Lunge vor Lungenlecks und Lungenverletzungen. [10-13] Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bei niedrigen Konzentrationen die S1P-Signalgebung durch S1PR1 entscheidend für die Verbesserung der endothelialen Barrierefunktion ist. [13,14] Das S1P induziert die Aktinpolymerisation und führt zur Ausbreitung von Endothelzellen, die die interzellulären Lücken füllen. Außerdem kann die S1P-Signalgebung die Endothelzell-Zell-Verbindungen stabilisieren, wie z. B. Adherens Junction und Tight Junction. [15-17] Sowohl die Aktin-abhängige Ausbreitung von Endothelzellen nach außen als auch die Stabilisierung der Zellverbindung verbessern die endotheliale Barrierefunktion. Allerdings verursacht S1P in höheren Konzentrationen (> 5 µM) eine Störung der Endothelbarriere durch Bindung von S1PR2[13]. Daher scheinen die exakte Aufrechterhaltung physiologischer S1P-Konzentrationen und Homöostase von S1PRs sowie S1P-Synthese und -Abbau entscheidend für die Erhaltung der Integrität der Lungenendothelbarriere zu sein, insbesondere bei entzündlichen Lungenerkrankungen.

Aufgrund der Beteiligung an Lungenverletzungen und der endothelialen Barrierefunktion kann S1P ein potenzieller Biomarker für Lungenentzündung sein. Darüber hinaus schlug eine kürzlich durchgeführte Studie vor, dass die Ausrichtung auf den S1P/S1P-Rezeptor-2-Signalweg in der Lunge eine neue therapeutische Perspektive bei Pneumonie zur Prävention akuter Lungenschäden bieten könnte [18]. Kürzlich legte unsere Pilotstudie nahe, dass die Patienten mit CAP (N = 137) signifikant höhere Plasma-S1P-Spiegel aufweisen als Kontrollen (N = 78). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die S1P-Spiegel, aber nicht CRP, bei Patienten mit CAP umgekehrt mit dem PSI-Score, dem CURB-65-Score und der Krankenhausaufenthaltsdauer (LOS) korrelierten. Unsere ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plasma-S1P ein potenzieller Biomarker für die Vorhersage der Prognose bei CAP ist.

Obwohl die adjuvante Therapie mit Kortikosteroiden bei CAP immer noch umstritten ist, zeigte eine kürzlich durchgeführte Metaanalysestudie, dass die adjuvante Therapie mit Kortikosteroiden bei Patienten mit schwerer CAP die Mortalitätsrate im Krankenhaus senken und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzen könnte [19]. Kürzlich wurde das langjährige Dogma der Zytokin-Repression durch das Glucocorticoid in Frage gestellt. Vettorazziet al. schlugen einen neuen Mechanismus der Glucocorticoid-Wirkung vor. Sie schlugen vor, dass erhöhte zirkulierende Sphingosin-1-Phosphat-Spiegel, die aus der Induktion von Sphingosin-Kinase 1 (SphK1) durch Glukokortikoide resultieren, für die Hemmung von Lungenentzündungen wesentlich seien [20]. Interessanterweise zeigte unsere Beobachtungsstudie auch signifikant erhöhte S1P-Spiegel bei Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts mit Methylprednisolon behandelt wurden.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass S1P die Barrierefunktion der Lungenendothelzellen verbessern kann, was darauf hindeutet, dass höhere S1P-Spiegel potenziell vorteilhaft sein könnten. Daher könnten Patienten, die nicht in der Lage sind, ausreichend S1P zu produzieren, eine schlechte Prognose haben. In den meisten Studien wurde CAP jedoch nicht als Krankheitsmodell betrachtet, und diese Ergebnisse basierten auf Zelllinien und Mausmodellen. Daher sind weitere klinische Studien erforderlich, die sich auf die Rolle von S1P in der Pathophysiologie der Lungenentzündung konzentrieren.