Sfingosin-1-fosfat och lunginflammation (SOPN)

Nedre luftvägsinfektioner är den vanligaste smittsamma dödsorsaken i världen[1] och lägger en avsevärd börda på sjukvårdens resurser. Sfingosin-1-fosfat (S1P) är en bioaktiv sfingolipid och har både extracellulära och intracellulära effekter i däggdjursceller[2-5]. S1P är involverat i många fysiologiska processer inklusive immunsvar och endotelbarriärintegritet [6-9]. I samband med endotelbarriärintegritet spelar S1P en avgörande roll för att skydda lungorna från lungläckage och lungskada. [10-13] Tidigare forskning tyder på att vid låga koncentrationer är S1P-signalering genom S1PR1 avgörande för att förbättra endotelbarriärfunktionen. [13,14] S1P inducerar aktinpolymerisation och resulterar i spridning av endotelceller, som fyller de intercellulära luckorna. S1P-signaleringen kan också stabilisera endotelcell-cell-övergångarna, såsom adherens-övergång och tät förbindelse. [15-17] Både aktinberoende utåtgående spridning av endotelceller och stabilisering av cellövergången förbättrar endotelbarriärfunktionen. S1P vid högre koncentration (> 5 µM) orsakar emellertid endotelbarriäravbrott genom bindning av S1PR2[13]. Exakt upprätthållande av fysiologiska S1P-koncentrationer och homeostas av S1PRs och S1P-syntes och nedbrytning verkar således vara avgörande för bevarandet av lungendotelbarriärens integritet, särskilt vid inflammatoriska lungsjukdomar.

På grund av inblandning i lungskada och endotelbarriärfunktion kan S1P vara en potentiell biomarkör för lunginflammation. Dessutom föreslog en nyligen genomförd studie att inriktning på S1P/S1P-receptor 2-signalvägen i lungan kan ge ett nytt terapeutiskt perspektiv vid lunginflammation för att förebygga akut lungskada [18]. Nyligen tyder vår pilotstudie på att patienter med CAP (N=137) har signifikant högre plasma S1P-nivåer än kontroller (N=78). Vidare visade sig S1P-nivåerna, men inte CRP, vara omvänt korrelerade med PSI-poäng, CURB-65-poäng och sjukhusvistelselängd (LOS) hos patienter med CAP. Våra första resultat tyder på att plasma S1P är en potentiell biomarkör för att förutsäga prognos i CAP.

Även om adjuvansbehandling med kortikosteroider för CAP fortfarande är kontroversiell, visade en färsk metaanalysstudie att kortikosteroidadjuvansbehandling hos patienter med svår CAP kan minska dödligheten på sjukhus och minska längden på sjukhusvistelsen[19]. Nyligen utmanades den långvariga dogmen om cytokinrepression av glukokortikoiden. Vettorazzi et al. föreslog en ny mekanism för glukokortikoidverkan. De föreslog att ökade cirkulerande sfingosin-1-fosfatnivåer till följd av induktion av sfingosinkinas 1 (SphK1) av glukokortikoider var avgörande för hämningen av lunginflammation [20]. Intressant nog visade vår observationsstudie också signifikant förhöjda S1P-nivåer hos patienter som behandlades med metylprednisolon under sjukhusvistelse.

Flera studier har föreslagit att S1P kan förbättra lungendotelcellsbarriärfunktionen, vilket tyder på att högre S1P-nivåer kan vara potentiellt fördelaktiga. Därför kan patienterna, som inte kan producera tillräckligt med S1P, ha en dålig prognos. Men i de flesta av studierna betraktades CAP inte som en sjukdomsmodell, och dessa resultat baserades på cellinjer och musmodeller. Därför behövs ytterligare kliniska studier med fokus på rollen av S1P i patofysiologin av lunginflammation.