Sfingosina-1-fosfato e polmonite (SOPN)

Le infezioni del tratto respiratorio inferiore sono la causa di morte infettiva più frequente al mondo[1] e impongono un onere considerevole alle risorse sanitarie. La sfingosina-1-fosfato (S1P) è uno sfingolipide bioattivo e ha effetti sia extracellulari che intracellulari nelle cellule dei mammiferi[2-5]. S1P è coinvolto in molti processi fisiologici tra cui le risposte immunitarie e l'integrità della barriera endoteliale[6-9]. Nel contesto dell'integrità della barriera endoteliale, S1P svolge un ruolo cruciale nella protezione dei polmoni dalla perdita polmonare e dal danno polmonare. [10-13] La ricerca precedente suggerisce che, a basse concentrazioni, la segnalazione S1P attraverso S1PR1 è cruciale per migliorare la funzione di barriera endoteliale. [13,14] L'S1P induce la polimerizzazione dell'actina e determina la diffusione delle cellule endoteliali, che riempiono le lacune intercellulari. Inoltre, la segnalazione S1P può stabilizzare le giunzioni cellula-cellula endoteliale, come la giunzione aderente e la giunzione stretta. [15-17] Sia la diffusione verso l'esterno delle cellule endoteliali dipendente dall'actina sia la stabilizzazione della giunzione cellulare migliorano la funzione di barriera endoteliale. Tuttavia, S1P a concentrazioni più elevate (> 5 µM) causa la rottura della barriera endoteliale attraverso il legame di S1PR2[13]. Pertanto, l'esatto mantenimento delle concentrazioni fisiologiche di S1P e l'omeostasi degli S1PR e della sintesi e degradazione di S1P sembrano essere cruciali per la conservazione dell'integrità della barriera endoteliale polmonare, in particolare nelle malattie polmonari infiammatorie.

A causa del coinvolgimento nel danno polmonare e nella funzione di barriera endoteliale, S1P può essere un potenziale biomarcatore di polmonite. Inoltre, uno studio recente ha proposto che il targeting della via di segnalazione del recettore 2 S1P/S1P nel polmone possa fornire una nuova prospettiva terapeutica nella polmonite per la prevenzione del danno polmonare acuto [18]. Recentemente, il nostro studio pilota suggerisce che i pazienti con CAP (N= 137) hanno livelli plasmatici di S1P significativamente più alti rispetto ai controlli (N= 78). Inoltre, i livelli di S1P, ma non di PCR, sono risultati inversamente correlati con il punteggio PSI, il punteggio CURB-65 e la durata della degenza ospedaliera (LOS) nei pazienti con CAP. I nostri risultati iniziali suggeriscono che l'S1P plasmatico è un potenziale biomarcatore per predire la prognosi nella CAP.

Sebbene la terapia adiuvante con corticosteroidi per la CAP sia ancora controversa, un recente studio di meta-analisi ha mostrato che la terapia adiuvante con corticosteroidi nei pazienti con CAP grave potrebbe ridurre il tasso di mortalità intraospedaliera e ridurre la durata della degenza[19]. Recentemente, il dogma di lunga data della repressione delle citochine da parte del glucocorticoide è stato messo in discussione. Vettorazzi et al. proposto un nuovo meccanismo di azione glucocorticoide. Essi hanno suggerito che l'aumento dei livelli circolanti di sfingosina 1-fosfato derivante dall'induzione della sfingosina chinasi 1 (SphK1) da parte dei glucocorticoidi fosse essenziale per l'inibizione dell'infiammazione polmonare[20]. È interessante notare che il nostro studio osservazionale ha anche mostrato livelli di S1P significativamente elevati nei pazienti trattati con metilprednisolone durante il ricovero.

Diversi studi hanno suggerito che S1P può migliorare la funzione di barriera delle cellule endoteliali polmonari, suggerendo che livelli più elevati di S1P potrebbero essere potenzialmente utili. Quindi, i pazienti, che non sono in grado di produrre S1P sufficiente, potrebbero avere una prognosi infausta. Tuttavia, nella maggior parte degli studi, la CAP non è stata considerata un modello di malattia e tali risultati erano basati su linee cellulari e modelli murini. Pertanto, sono necessari ulteriori studi clinici incentrati sul ruolo di S1P nella fisiopatologia della polmonite.