Szfingozin-1-foszfát és tüdőgyulladás (SOPN)

Az alsó légúti fertőzések a leggyakoribb fertőző halálokok világszerte[1], és jelentős terhet rónak az egészségügyi erőforrásokra. A szfingozin-1-foszfát (S1P) egy bioaktív szfingolipid, és mind extracelluláris, mind intracelluláris hatással van az emlőssejtekben[2-5]. Az S1P számos fiziológiai folyamatban vesz részt, beleértve az immunválaszokat és az endoteliális gát integritását[6-9]. Az endothel gát integritásával összefüggésben az S1P döntő szerepet játszik a tüdő védelmében a tüdő szivárgásával és a tüdő sérülésével szemben. [10-13] Korábbi kutatások azt sugallják, hogy alacsony koncentrációban az S1P jelátvitel az S1PR1-en keresztül kulcsfontosságú az endothel gát funkciójának fokozása szempontjából. [13,14] Az S1P aktin polimerizációt indukál, és az endothel sejtek szétterjedését eredményezi, amelyek kitöltik az intercelluláris réseket. Ezenkívül az S1P jelátvitel stabilizálni tudja az endoteliális sejt-sejt kapcsolatokat, mint például az adherens junction és a szoros junction. [15-17] Mind az endothel sejtek aktinfüggő kifelé terjedése, mind a sejtjuncs stabilizálása fokozza az endothel barrier funkciót. Azonban az S1P magasabb koncentrációban (> 5 µM) az S1PR2 kötődése révén az endoteliális gát felbomlását okozza[13]. Így a fiziológiás S1P-koncentrációk és az S1PR-ek homeosztázisának, valamint az S1P szintézisének és lebomlásának pontos fenntartása kulcsfontosságúnak tűnik a tüdő endothel gát integritásának megőrzésében, különösen gyulladásos tüdőbetegségekben.

A tüdőkárosodásban és az endothel barrier funkciójában való részvétele miatt az S1P a tüdőgyulladás potenciális biomarkere lehet. Ezenkívül egy nemrégiben készült tanulmány azt javasolta, hogy az S1P/S1P receptor 2 jelátviteli útvonalának megcélzása a tüdőben új terápiás perspektívát jelenthet a tüdőgyulladásban az akut tüdőkárosodás megelőzésében [18]. A közelmúltban végzett kísérleti tanulmányunk azt sugallja, hogy a CAP-ban szenvedő betegeknél (N=137) szignifikánsan magasabb a plazma S1P szintje, mint a kontrolloknál (N=78). Továbbá, az S1P szintek, de nem a CRP, fordítottan korrelálnak a PSI pontszámmal, a CURB-65 pontszámmal és a kórházi tartózkodás időtartamával (LOS) a CAP-ban szenvedő betegeknél. Első megállapításaink arra utalnak, hogy a plazma S1P potenciális biomarker a CAP prognózisának előrejelzésében.

Bár a CAP kortikoszteroid adjuváns terápiája még mindig vitatott, egy közelmúltbeli metaanalízis tanulmány kimutatta, hogy a súlyos CAP-ban szenvedő betegek kortikoszteroid adjuváns terápiája csökkentheti a kórházi mortalitás arányát és a kórházi tartózkodás idejét[19]. Nemrég megkérdőjelezték a glükokortikoidok általi citokin-elnyomás régóta fennálló dogmáját. Vettorazzi et al. új glükokortikoid hatásmechanizmust javasoltak. Azt sugallták, hogy a szfingozin-kináz 1 (SphK1) glükokortikoidok általi indukciója következtében megnövekedett keringő szfingozin-1-foszfát szint elengedhetetlen a tüdőgyulladás gátlásához[20]. Érdekes módon megfigyeléses vizsgálatunk szignifikánsan emelkedett S1P szintet mutatott azoknál a betegeknél, akiket metilprednizolonnal kezeltek a kórházi kezelés során.

Számos tanulmány utal arra, hogy az S1P fokozhatja a tüdő endothel sejt gát funkcióját, ami arra utal, hogy a magasabb S1P szint potenciálisan előnyös lehet. Ezért azok a betegek, akik nem képesek elegendő S1P-t termelni, rossz prognózisúak lehetnek. A legtöbb tanulmányban azonban a CAP-t nem tekintették betegségmodellnek, és ezek az eredmények sejtvonalakon és egérmodelleken alapultak. Ezért további klinikai vizsgálatokra van szükség, amelyek az S1P szerepére összpontosítanak a tüdőgyulladás patofiziológiájában.