Natriumbikarbonaatti vaikean metabolisen asidoosin hoitoon, johon liittyy keskivaikea tai vakava akuutti munuaisvaurio teho-osastolla (BICARICU-2)

Akuuttia asidemiaa havaitaan usein kriittisen sairauden aikana, ja sen raportoitu esiintyvyys vaihtelee 14 prosentista 42 prosenttiin. Jatkuva asidemia on yhdistetty huonoon ennusteeseen, ja kuolleisuus on jopa 57 %, kun pH pysyy alle 7⋅20 yli 24 tuntia. Tapauskohtaisen hoidon ohella kudosperfuusion parantaminen ja tukitoimenpiteet, kuten mekaaninen ventilaatio ja munuaiskorvaushoito, ovat vakavan metabolisen asidemian hoidon kulmakiviä kriittisesti sairaiden potilaiden hoidossa. Ottaen huomioon, että asidoottinen soluympäristö voi aiheuttaa solujen toimintahäiriöitä, suonensisäinen bikarbonaatin antaminen pH:n nostamiseksi voi myös olla hyödyllistä. Pohjois-Amerikassa tehdyssä tutkimuksessa yli kaksi kolmasosaa nefrologian tai tehohoitoyksiköiden ohjelman johtajista ilmoitti käyttävänsä bikarbonaattia hyperlaktatemiaan liittyvän asidemian hoitoon. Huolimatta sen käyttötiheydestä teho-osastoilla ympäri maailmaa, bikarbonaatti-infuusion vaikutus metabolisen asidemian hoitoon on edelleen kiistanalainen. Pienet fysiologiset tutkimukset sekä retrospektiiviset ja/tai havainnointitutkimukset eivät ole onnistuneet tekemään selkeitä johtopäätöksiä. Haluttomuus käyttää bikarbonaattia saattaa liittyä kardiovaskulaaristen vaikutusten puuttumiseen kahdessa fysiologisessa tutkimuksessa ja mahdollisiin sivuvaikutuksiin, pääasiassa solunsisäiseen happamoitumiseen, joka johtuu hiilidioksidin kertymisestä ja hypokalsemian riskistä. Bikarbonaatti voisi kuitenkin kompensoida asidoottisten solujen haitallisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään ja hapen toimitukseen ja saattaa viivyttää tai välttää tarpeetonta varhaista munuaisten korvaushoitoa. Asidemiaan liittyvien elinten vajaatoiminnan joukossa havaitaan usein akuutti munuaisvaurio (AKI). Keskivaikeaa tai vaikeaa AKI:ta (KDIGO 2-3) esiintyy 35-40 %:lla kriittisesti sairaista potilaista. AKI-hoidon peruspilari on syytekijöiden tunnistaminen ja korjaaminen samalla kun tarjotaan tukihoitoa ja hoidetaan akuutteja komplikaatioita. Kliinisiä oireita ovat enkefalopatia ja sydänpussin effuusio. Muita mahdollisesti vaarallisia komplikaatioita ovat aineenvaihduntahäiriöt, hyperkalemia ja asidoosi, sekä nesteen ylikuormitus. Huolimatta syyn korjaamisesta ja tukihoidon tarjoamisesta AKI:hen liittyvä kuolleisuus on edelleen korkea. Tehohoidossa keskivaikean tai vaikean AKI:n sairaalassa kuolleisuuden on raportoitu olevan yli 50 %. Asidemian lääketieteellinen hoito AKI:lla voi sisältää suonensisäisen natriumbikarbonaatin antamisen. Mielenkiintoista on, että Cochrane-ryhmän äskettäinen kirjallisuuskatsaus osoitti, että mikään tulevaisuuden satunnaistettu tutkimus ei ole koskaan arvioinut suonensisäisen natriumbikarbonaatin vaikutusta lääkehoitona vaikean asidemian korjaamiseksi AKI:n aikana.

Tutkijat suorittivat prospektiivisen monikeskustutkimuksen, satunnaistetun kontrolloidun kokeen arvioidakseen, parantaisiko bikarbonaatti-infuusio hoitotulosta kriittisesti sairailla potilailla, joilla oli vaikea metabolinen asidemia (määritelty valtimon pH-arvoksi 7,20 tai alle; PaCO2 yhtä suuri tai pienempi kuin 45 mmHg ja bikarbonaattipitoisuus yhtä suuri tai pienempi kuin 20 mmol/l). Erityisesti tutkijat olettivat, että verrattuna siihen, että bikarbonaattia ei ole, varhainen bikarbonaatti-infuusio johtaisi ensisijaisen tuloksen parantumiseen (eli yhdistelmäkriteerit elinten vajaatoiminnalle päivänä 7 ja mahdolliselle kuolinsyylle päivänä 28).

BICARICU-1-tutkimuksen havainnot viittaavat siihen, että kaikilla ei-valittujen potilaiden kohdalla natriumbikarbonaatti-infuusio ei liity kliiniseen lopputulokseen (ei eroa primäärituloksessa ja Kaplan-Meier-menetelmän arviossa eloonjäämistodennäköisyydestä päivän 28 välillä kontrolliryhmä ja bikarbonaattiryhmä: (46 % [95 % CI 40-54] vs 55 % [49-63]; p=0⋅09)). Kaiken kaikkiaan valitsemattomilla potilailla yhdistelmätuloksen absoluuttinen riskin pieneneminen oli 5,5 % ja mahdollisuus olla jopa 19,4 % (luottamusvälin alaraja) ja kovan päätepisteen kuolleisuus 28 päivän kohdalla, absoluuttinen riskin pieneneminen oli 9 % (NNT=12) ja mahdollisuus olla jopa 19,4 % (NNT=5) (p=0,07). Lisäksi monimuuttujaanalyysissä tärkeiden kliinisten yhteismuuttujien mukauttamisen jälkeen natriumbikarbonaatin vaikutus kuolleisuuteen 28 päivän kohdalla tuli tilastollisesti merkitseväksi (HR = 0,727, 95 % CI 0,54-0,98, p = 0,035).

A-priori määritellyssä kliinisessä osassa potilaita, joilla oli kohtalainen tai vaikea akuutti munuaisvaurio (Acute Kidney Injury Network -pisteet 2 tai 3 ilmoittautumisen yhteydessä), natriumbikarbonaatti-infuusio liittyi ensisijaisen tuloksen parantumiseen (eli elimen yhdistetyt kriteerit). epäonnistuminen päivänä 7 ja mikä tahansa kuolinsyy päivänä 28) ja alentunut kuolleisuus rekisteröinnistä päivään 28 kontrolliryhmän ja bikarbonaattiryhmän välillä: 63 % [95 % CI 52-72] vs 46 % [35-55] ; p=0⋅0283. Lisäksi elossa olevien ja munuaiskorvaushoidosta vapaiden päivien määrä oli suurempi bikarbonaattiryhmässä kuin kontrolliryhmässä sekä koko tutkimuspopulaatiossa että a priori määritellyssä potilaiden osassa, joilla oli kohtalainen tai vaikea akuutti munuaisvaurio.

Tietovaje ja tutkimushypoteesi

Vaikka tutkijat ovat aiemmin raportoineet, että natriumbikarbonaatti-infuusio saattaa liittyä pienempään munuaiskorvaushoitoon kriittisesti sairailla potilailla, joilla on vaikea asidemia, ja että natriumbikarbonaatti-infuusio saattaa liittyä parempaan eloonjäämiseen päivänä 28 potilailla, joilla on sekä vaikea asidemia että kohtalainen tai vaikea AKI, ei ole tällä hetkellä tutkimusta, jossa olisi koskaan arvioitu natriumbikarbonaatti-infuusion tilaa kriittisesti sairailla potilailla, joilla on sekä vaikea asidemia että kohtalainen tai vaikea AKI.

Hypoteesi on, että natriumbikarbonaatti-infuusio liittyy parempaan pitkän aikavälin (päivä 90) eloonjäämiseen verrattuna natriumbikarbonaatti-infuusion puuttumiseen. BICARICU-1-tutkimuksen julkaisematon post hoc -analyysi viittaa todellakin 10 %:n laskuun päivän 90 kuolleisuudesta potilailla, joita hoidettiin natriumbikarbonaatti-infuusiolla teho-osaston aikana.

Aiemmassa tutkimuksessa (BICARICU-1-tutkimus) tutkijat ovat osoittaneet, että natriumbikarbonaatti-infuusio on tehokas ja turvallinen valtimoiden pH:n nostamiseen. Infuusion titraaminen pH-arvoon 7,30 tai sen yläpuolelle on mahdollista, ja nämä kaksi ryhmää (natriumbikarbonaatti-infuusio vs. ei natriumbikarbonaatti-infuusio) erosivat pH-arvon ja plasman bikarbonaattipitoisuuden suhteen, mikä mahdollistaa tuloksen eron laskemisen hoitovarsi. Vastaavat lääkärit käyttävät (interventioryhmässä) 4,2-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta ja antavat 125–250 ml 30–240 minuutissa. Vaikka tiukka bikarbonaattivajeen laskeminen kiinnostaisi, he uskovat, että se ei heijastaisi päivittäistä rutiinikäytäntöä useimmissa keskuksissa. Lisäksi bikarbonaattivaje lasketaan kiistanalaisen kaavan avulla ja tutkimuksemme on suunniteltu käytännölliseksi kokeeksi.

Tutkimuksen omaperäisyys ja innovatiivisuus Tämä on ensimmäinen satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa tutkitaan, liittyykö natriumbikarbonaatti-infuusio päivän 90 kuolleisuuteen kriittisesti sairailla potilailla, joilla on sekä vaikea asidemia että kohtalainen tai vaikea AKI. Jos natriumbikarbonaatti, maailmanlaajuisesti saatavilla lähes ilman lisäkustannuksia saatavilla oleva lääke, yhdistettäisiin parempaan lopputulokseen, se muuttaisi tapaa hoitaa näitä potilaita ympäri maailmaa.