Wodorowęglan sodu w leczeniu ciężkiej kwasicy metabolicznej z umiarkowanym lub ciężkim ostrym uszkodzeniem nerek na OIT (BICARICU-2)

Ostra kwasica jest często obserwowana w stanie krytycznym, a jej zgłaszana częstość waha się od 14% do 42%. Utrzymująca się kwasica wiąże się ze złymi rokowaniami, ze śmiertelnością sięgającą 57%, gdy pH pozostaje poniżej 7⋅20 przez ponad 24 godziny. Wraz z leczeniem specyficznym dla danego przypadku, poprawa perfuzji tkanek i środki wspomagające, takie jak wentylacja mechaniczna i terapia nerkozastępcza, są podstawą leczenia ciężkiej kwasicy metabolicznej u pacjentów w stanie krytycznym. Biorąc pod uwagę, że kwaśne środowisko komórkowe może powodować dysfunkcję komórkową, korzystne może być również dożylne podanie wodorowęglanu w celu podwyższenia pH. W ankiecie przeprowadzonej w Ameryce Północnej ponad dwie trzecie dyrektorów programowych w nefrologii lub oddziałach intensywnej terapii (OIOM) zadeklarowało, że stosuje wodorowęglan w leczeniu kwasicy z hiperlaktatemią. Pomimo częstotliwości jego stosowania na OIT na całym świecie, wpływ infuzji wodorowęglanów w leczeniu kwasicy metabolicznej pozostaje kontrowersyjny. Małe badania fizjologiczne, wraz z badaniami retrospektywnymi i/lub obserwacyjnymi, nie dały jasnych wniosków. Niechęć do stosowania wodorowęglanów może być związana z brakiem wpływu na układ sercowo-naczyniowy w dwóch badaniach fizjologicznych oraz z potencjalnymi skutkami ubocznymi, głównie zakwaszeniem wewnątrzkomórkowym w wyniku gromadzenia się dwutlenku węgla i ryzykiem hipokalcemii. Jednak wodorowęglan może zrekompensować szkodliwy wpływ komórek kwasicowych na dostarczanie tlenu do układu sercowo-naczyniowego i tlenu oraz może opóźnić lub uniknąć niepotrzebnej wczesnej terapii nerkozastępczej. Wśród niewydolności narządowych, które są związane z kwasicą, często obserwuje się ostrą niewydolność nerek (AKI). AKI o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (KDIGO 2-3) występuje u 35-40% pacjentów w stanie krytycznym. Podstawą leczenia AKI jest identyfikacja i korygowanie czynników przyczynowych przy jednoczesnym zapewnieniu opieki podtrzymującej i leczeniu ostrych powikłań. Objawy kliniczne obejmują encefalopatię i wysięk osierdziowy. Inne potencjalnie niebezpieczne powikłania obejmują nieprawidłowości metaboliczne w postaci hiperkaliemii i kwasicy oraz przeciążenie płynami. Pomimo korygowania przyczyn i zapewnienia opieki podtrzymującej, śmiertelność związana z AKI pozostaje wysoka. W warunkach intensywnej terapii śmiertelność wewnątrzszpitalna z powodu umiarkowanej do ciężkiej AKI z ciężką kwasicą wynosi ponad 50%. Leczenie farmakologiczne kwasicy za pomocą AKI może obejmować podawanie dożylne wodorowęglanu sodu. Co ciekawe, niedawny przegląd literatury przeprowadzony przez grupę Cochrane wykazał, że żadne prospektywne randomizowane badanie nigdy nie oceniało wpływu dożylnego podawania wodorowęglanu sodu jako leczenia w celu skorygowania ciężkiej kwasicy podczas AKI.

Badacze przeprowadzili prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie, aby ocenić, czy infuzja wodorowęglanów poprawi rokowanie u krytycznie chorych pacjentów z ciężką kwasicą metaboliczną (zdefiniowaną jako pH krwi tętniczej równe lub mniejsze niż 7,20; PaCO2 równe lub mniejsze niż 45 mmHg i stężenie wodorowęglanów równe lub mniejsze niż 20 mmol/l). W szczególności badacze postawili hipotezę, że w porównaniu z brakiem wodorowęglanów wczesna infuzja wodorowęglanów doprowadzi do poprawy pierwotnego wyniku (tj. złożonych kryteriów niewydolności narządowej w dniu 7 i jakiejkolwiek przyczyny zgonu w dniu 28).

Wyniki badania BICARICU-1 sugerują, że u ogółu niewyselekcjonowanych pacjentów infuzja wodorowęglanu sodu nie jest związana z wynikiem klinicznym (brak różnic w pierwotnym wyniku końcowym i oszacowaniu prawdopodobieństwa przeżycia metodą Kaplana-Meiera w 28. grupa kontrolna i grupa wodorowęglanowa: (46% [95% CI 40-54] vs 55% [49-63]; p=0⋅09)). U ogółu niewyselekcjonowanych pacjentów bezwzględne zmniejszenie ryzyka złożonego wyniku wyniosło 5,5%, z możliwością aż 19,4% (dolna granica przedziału ufności), a w odniesieniu do śmiertelności w punkcie końcowym po 28 dniach, bezwzględna redukcja ryzyka wyniosła 9% (NNT=12), z możliwością aż 19,4% (NNT=5) (p=0,07). Co więcej, w analizie wieloczynnikowej, po uwzględnieniu ważnych współzmiennych klinicznych, wpływ wodorowęglanu sodu na śmiertelność po 28 dniach stał się statystycznie istotny (HR=0,727, 95% CI 0,54-0,98, p=0,035).

W zdefiniowanej a priori grupie klinicznej pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wyniki Acute Kidney Injury Network 2 lub 3 w chwili włączenia) podanie wodorowęglanu sodu wiązało się z poprawą głównego punktu końcowego (tj. niepowodzenie w dniu 7 i jakakolwiek przyczyna zgonu w dniu 28) oraz zmniejszony wskaźnik śmiertelności od włączenia do dnia 28 między grupą kontrolną a grupą z wodorowęglanem : 63% [95% CI 52-72] vs 46% [35-55] ; p=0⋅0283. Ponadto liczba dni żywych i wolnych od terapii nerkozastępczej była wyższa w grupie wodorowęglanów niż w grupie kontrolnej, zarówno w całej badanej populacji, jak iw zdefiniowanej a priori grupie pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Luka wiedzy i hipoteza badawcza

Chociaż badacze wcześniej informowali, że infuzja wodorowęglanu sodu może wiązać się z mniejszą terapią nerkozastępczą u krytycznie chorych pacjentów z ciężką kwasicą i że infuzja wodorowęglanu sodu może wiązać się z lepszym przeżyciem w 28. dniu u pacjentów wykazujących zarówno ciężką kwasicę, jak i umiarkowaną do ciężkiej AKI, istnieje obecnie nie ma żadnego badania, które kiedykolwiek oceniałoby pomieszczenie do infuzji wodorowęglanu sodu u pacjentów w stanie krytycznym zarówno z ciężką kwasicą, jak i umiarkowaną do ciężkiej AKI.

Hipoteza jest taka, że ​​infuzja wodorowęglanu sodu będzie związana z lepszym długoterminowym przeżyciem (Dzień 90) w porównaniu z brakiem infuzji wodorowęglanu sodu. Nieopublikowana analiza post hoc badania BICARICU-1 wskazuje rzeczywiście na 10% spadek śmiertelności w 90. dniu u pacjentów leczonych infuzją wodorowęglanu sodu podczas pobytu na OIT.

W poprzednim badaniu (badanie BICARICU-1) badacze wykazali, że infuzja wodorowęglanu sodu jest skuteczna i bezpieczna w zwiększaniu pH krwi tętniczej. Miareczkowanie wlewu w celu osiągnięcia pH równego lub wyższego niż 7,30 jest wykonalne, a dwie grupy (wodorowęglan sodu we wlewie vs. bez wlewu wodorowęglanu sodu) różniły się pod względem czasu wartości pH i stężenia wodorowęglanów w osoczu, co umożliwia przypisanie różnicy w wynikach do ramię zabiegowe. Lekarze odpowiedzialni (w grupie interwencyjnej) będą używać 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu i będą podawać od 125 ml do 250 ml w czasie od 30 min do 240 min. Chociaż dokładne obliczenie deficytu wodorowęglanów byłoby interesujące, uważają, że nie odzwierciedlałoby to codziennej rutynowej praktyki w większości ośrodków. Co więcej, deficyt wodorowęglanów jest obliczany za pomocą kontrowersyjnego wzoru, a nasza próba została zaprojektowana jako próba pragmatyczna.

Oryginalność i innowacyjne aspekty badania Będzie to pierwsze randomizowane badanie kliniczne mające na celu zbadanie, czy infuzja wodorowęglanu sodu jest związana ze śmiertelnością w 90. dniu u pacjentów w stanie krytycznym, zarówno z ciężką kwasicą, jak i umiarkowaną do ciężkiej AKI. Gdyby wodorowęglan sodu, lek dostępny na całym świecie prawie bez dodatkowych kosztów, wiązał się z lepszym wynikiem, zmieniłby sposób leczenia tych pacjentów na całym świecie.