Natriumbicarbonaat voor de behandeling van ernstige metabole acidose met matig of ernstig acuut nierletsel op de intensive care (BICARICU-2)

Acute acidemie wordt vaak waargenomen tijdens kritieke ziekte, de gerapporteerde incidentie varieert van 14% tot 42%. Aanhoudende acidemie is in verband gebracht met een slechte prognose, met een sterftecijfer van wel 57% wanneer de pH langer dan 24 uur onder de 7⋅20 blijft. Naast casusspecifieke behandeling zijn verbetering van de weefselperfusie en ondersteunende maatregelen zoals mechanische beademing en nierfunctievervangende therapie de hoekstenen van de behandeling van ernstige metabole acidemie bij ernstig zieke patiënten. Aangezien een acidotische cellulaire omgeving cellulaire disfunctie kan veroorzaken, kan intraveneuze bicarbonaattoediening om de pH te verhogen ook gunstig zijn. In een onderzoek uitgevoerd in Noord-Amerika verklaarde meer dan tweederde van de programmadirecteuren in nefrologie of intensive care-afdelingen (ICU) dat ze bicarbonaat gebruikten voor de behandeling van acidemie met hyperlactatemie. Ondanks de frequentie van het gebruik ervan op ICU's over de hele wereld, het effect van bicarbonaatinfusie voor de behandeling van metabole acidemie blijft controversieel. Kleine fysiologische studies, samen met retrospectieve en/of observationele studies, hebben geen duidelijke conclusies getrokken. De onwil om bicarbonaat te gebruiken kan verband houden met de afwezigheid van cardiovasculaire effecten in twee fysiologische onderzoeken en met de mogelijke bijwerkingen, voornamelijk intracellulaire verzuring als gevolg van de ophoping van koolstofdioxide en het risico op hypocalciëmie. Bicarbonaat zou echter de nadelige effecten van acidotische cellen op de cardiovasculaire en zuurstofafgifte kunnen compenseren en zou onnodige vroege niervervangende therapie kunnen vertragen of voorkomen. Onder het orgaanfalen dat gepaard gaat met acidemie, wordt vaak acuut nierletsel (AKI) waargenomen. Matige tot ernstige AKI (KDIGO 2-3) komt voor bij 35-40% van de ernstig zieke patiënten. De steunpilaar van AKI-beheer is het identificeren en corrigeren van oorzakelijke factoren, terwijl ondersteunende zorg wordt geboden en acute complicaties worden behandeld. Klinische manifestaties omvatten encefalopathie en pericardiale effusie. Andere potentieel gevaarlijke complicaties zijn metabole afwijkingen van hyperkaliëmie en acidose, en vochtophoping. Ondanks het corrigeren van oorzakelijke en ondersteunende zorg blijft de AKI-geassocieerde mortaliteit hoog. In intensive care-omgevingen zijn de sterftecijfers in het ziekenhuis van matige tot ernstige AKI met ernstige acidemie naar verluidt meer dan 50%. Medische behandeling van acidemie met AKI kan de toediening van intraveneus natriumbicarbonaat inhouden. Interessant is dat een recent literatuuroverzicht uitgevoerd door de Cochrane-groep aantoonde dat geen enkele prospectieve gerandomiseerde studie ooit de impact heeft geëvalueerd van intraveneus natriumbicarbonaat als een medische behandeling om ernstige acidemie tijdens AKI te corrigeren.

Onderzoekers voerden een prospectieve multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om te evalueren of bicarbonaatinfusie de uitkomst zou verbeteren bij ernstig zieke patiënten met ernstige metabole acidemie (gedefinieerd als een arteriële pH gelijk aan of lager dan 7,20; PaCO2 gelijk aan of lager dan 45 mmHg en bicarbonaatconcentratie gelijk aan of lager dan van 20 mmol/l). De onderzoekers stelden met name de hypothese dat, in vergelijking met geen bicarbonaat, een vroege infusie van bicarbonaat zou resulteren in een verbetering van de primaire uitkomst (dwz samengestelde criteria van orgaanfalen op dag 7 en elke doodsoorzaak op dag 28).

De bevindingen van de BICARICU-1-studie suggereren dat natriumbicarbonaatinfusie bij de algehele niet-geselecteerde patiënten niet geassocieerd is met de klinische uitkomst (geen verschil in de primaire uitkomst en de schatting van de Kaplan-Meier-methode van de overlevingskans op dag 28 tussen de controlegroep en bicarbonaatgroep: (46% [95% CI 40-54] vs 55% [49-63]; p=0⋅09)). Bij alle niet-geselecteerde patiënten was de absolute risicoreductie van de samengestelde uitkomst 5,5%, met de mogelijkheid om zelfs 19,4% te bedragen (de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval), en met betrekking tot het harde eindpunt sterfte na 28 dagen, de absolute risicoreductie was 9% (NNT=12), met de mogelijkheid om zelfs 19,4% (NNT=5) (p=0,07) te zijn. Bovendien werd in multivariate analyse, na correctie voor belangrijke klinische covariaten, het effect van natriumbicarbonaat op mortaliteit na 28 dagen statistisch significant (HR=0,727, 95% BI 0,54-0,98, p=0,035).

In de a-priori gedefinieerde klinische laag van patiënten met matig tot ernstig acuut nierletsel (Acute Kidney Injury Network-scores van 2 of 3 bij opname) ging natriumbicarbonaatinfusie gepaard met een verbetering van het primaire resultaat (dwz samengestelde criteria van orgaandonatie). falen op dag 7 en elke doodsoorzaak op dag 28) en een lager sterftecijfer vanaf inschrijving tot dag 28 tussen de controlegroep en de bicarbonaatgroep: 63% [95% CI 52-72] versus 46% [35-55] ; p=0⋅0283. Bovendien was het aantal dagen in leven en vrij van nierfunctievervangende therapie hoger in de bicarbonaatgroep dan in de controlegroep, zowel in de totale onderzoekspopulatie als in de a-priori gedefinieerde laag van patiënten met matige tot ernstige acute nierbeschadiging.

Kennishiaat en onderzoekshypothese

Hoewel onderzoekers eerder meldden dat infusie van natriumbicarbonaat mogelijk gepaard gaat met minder nierfunctievervangende therapie bij ernstig zieke patiënten met ernstige acidemie en dat infusie van natriumbicarbonaat mogelijk verband houdt met een betere overleving op dag 28 bij patiënten die zowel ernstige acidemie als matige tot ernstige AKI vertonen, zijn er is momenteel geen studie die ooit de ruimte voor natriumbicarbonaatinfusie heeft geëvalueerd bij ernstig zieke patiënten met zowel ernstige acidemie als matige tot ernstige AKI.

De hypothese is dat infusie van natriumbicarbonaat geassocieerd zal zijn met een betere overleving op lange termijn (dag 90) in vergelijking met geen infusie van natriumbicarbonaat. Niet-gepubliceerde post-hocanalyse van de BICARICU-1-studie suggereert inderdaad een daling van 10% van de mortaliteit op dag 90 bij patiënten die werden behandeld met een natriumbicarbonaatinfuus tijdens hun verblijf op de IC.

In een eerder onderzoek (BICARICU-1-onderzoek) hebben onderzoekers aangetoond dat infusie van natriumbicarbonaat efficiënt en veilig is om de arteriële pH te verhogen. Het titreren van de infusie om een ​​pH gelijk aan of hoger dan 7,30 te bereiken is mogelijk en de twee groepen (natriumbicarbonaatinfusie versus geen natriumbicarbonaatinfusie) waren in de loop van de tijd verschillend wat betreft de pH-waarde en de plasmabicarbonaatconcentratie, wat het mogelijk maakt om het verschil in uitkomst toe te schrijven aan de behandel arm. Verantwoordelijke artsen zullen (in de interventiegroep) een 4,2% natriumbicarbonaatoplossing gebruiken en zullen 125ml tot 250ml toedienen in 30min tot 240min. Hoewel een strikte berekening van het bicarbonaattekort interessant zou zijn, menen zij dat dit in de meeste centra niet overeenkomt met de dagelijkse praktijk. Bovendien wordt het bicarbonaattekort berekend met een omstreden formule en is onze proef opgezet als een pragmatische proef.

Originaliteit en innovatieve aspecten van de studie Dit zal de eerste gerandomiseerde klinische studie zijn waarin wordt onderzocht of infusie van natriumbicarbonaat geassocieerd is met mortaliteit op dag 90 bij ernstig zieke patiënten met zowel ernstige acidemie als matige tot ernstige AKI. Als natriumbicarbonaat, een medicijn dat wereldwijd bijna zonder extra kosten verkrijgbaar is, wordt geassocieerd met een beter resultaat, zou dit de manier veranderen waarop deze patiënten over de hele wereld worden behandeld.