Natriumbikarbonat för behandling av svår metabolisk acidos med måttlig eller svår akut njurskada på intensivvårdsavdelningen (BICARICU-2)

Akut acidemi observeras ofta under kritisk sjukdom, dess rapporterade incidens varierar från 14 % till 42 %. Ihållande acidemi har associerats med dålig prognos, med en dödlighet så hög som 57 % när pH-värdet håller sig under 7⋅20 mer än 24 timmar. Tillsammans med fallspecifik behandling är förbättring av vävnadsperfusion och stödjande åtgärder såsom mekanisk ventilation och njurersättningsterapi hörnstenarna i hanteringen av svår metabolisk acidemi hos kritiskt sjuka patienter. Med tanke på att en acidotisk cellmiljö kan orsaka cellulär dysfunktion, kan intravenös bikarbonatadministration för att öka pH-värdet också vara fördelaktigt. I en undersökning utförd i Nordamerika deklarerade mer än två tredjedelar av programcheferna vid nefrologi eller intensivvårdsavdelningar att de använde bikarbonat för behandling av acidemi med hyperlaktatemi. Trots att det ofta används på intensivvårdsavdelningar över hela världen, effekten av bikarbonatinfusion för behandling av metabolisk acidemi är fortfarande kontroversiell. Små fysiologiska studier, tillsammans med retrospektiva och/eller observationsstudier, har misslyckats med att dra tydliga slutsatser. Ovilja att använda bikarbonat kan vara relaterad till frånvaron av kardiovaskulära effekter i två fysiologiska studier och till potentiella biverkningar, främst intracellulär försurning på grund av ackumulering av koldioxid och risk för hypokalcemi. Bikarbonat kan dock kompensera de skadliga effekterna av acidotiska celler på kardiovaskulär och syretillförsel och kan fördröja eller undvika onödig tidig njurersättningsterapi. Bland de organsvikt som är förknippade med acidemi observeras ofta akut njurskada (AKI). Måttlig till svår AKI (KDIGO 2-3) förekommer hos 35-40 % av de kritiskt sjuka patienterna. Grundpelaren i AKI-hantering är att identifiera och korrigera orsaksfaktorer samtidigt som man tillhandahåller stödjande vård och behandlar akuta komplikationer. Kliniska manifestationer inkluderar encefalopati och perikardiell effusion. Andra potentiellt farliga komplikationer inkluderar metaboliska abnormiteter av hyperkalemi och acidos, och vätskeöverbelastning. Trots korrigering av orsakande och stödjande vård är AKI-associerad dödlighet fortfarande hög. I intensivvårdsmiljöer har dödligheten på sjukhus av måttlig till svår AKI med svår acidemi rapporterats vara över 50 %. Medicinsk behandling av acidemi med AKI kan innebära administrering av intravenöst natriumbikarbonat. Intressant nog visade en nyligen genomförd litteraturgenomgång utförd av Cochrane-gruppen att ingen prospektiv randomiserad studie någonsin har utvärderat effekten av intravenös natriumbikarbonat som en medicinsk behandling för att korrigera svår acidemi under AKI.

Utredarna genomförde en prospektiv multicenter, randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera om bikarbonatinfusion skulle förbättra resultatet hos kritiskt sjuka patienter med svår metabolisk acidemi (definierat som ett arteriellt pH lika med eller mindre än 7,20; PaCO2 lika med eller mindre än 45 mmHg och bikarbonatkoncentration lika med eller mindre än på 20 mmol/l). Specifikt antog utredarna att, jämfört med inget bikarbonat, skulle tidig bikarbonatinfusion resultera i en förbättring av det primära resultatet (dvs sammansatta kriterier för organsvikt dag 7 och eventuell dödsorsak dag 28).

Resultaten av BICARICU-1-studien tyder på att natriumbikarbonatinfusion hos de övergripande icke-utvalda patienterna inte är associerad med kliniskt utfall (ingen skillnad i det primära resultatet och Kaplan-Meier-metodens uppskattning av sannolikheten för överlevnad dag 28 mellan kontrollgruppen och bikarbonatgruppen: (46 % [95 % CI 40-54] vs 55 % [49-63]; p=0⋅09)). Hos de övergripande icke-selekterade patienterna var den absoluta riskreduktionen av det sammansatta resultatet 5,5 %, med möjligheten att vara så stor som 19,4 % (den nedre gränsen för konfidensintervallet), och när det gäller dödligheten i den hårda endpointen vid 28 dagar, den absoluta riskminskningen var 9% (NNT=12), med möjligheten att vara så stor som 19,4% (NNT=5) (p=0,07). Dessutom, i multivariat analys, efter justering för viktiga kliniska kovariater, blev effekten av natriumbikarbonat på dödligheten vid 28 dagar statistiskt signifikant (HR=0,727, 95 % KI 0,54-0,98, p=0,035).

I det a-priori definierade kliniska skiktet av patienter med måttlig till svår akut njurskada (Acute Kidney Injury Network poäng på 2 eller 3 vid inskrivning), var natriumbikarbonatinfusion associerad med en förbättring av det primära resultatet (dvs. sammansatta kriterier för organ misslyckande på dag 7 och någon dödsorsak på dag 28) och en minskad dödlighet från inskrivning till dag 28 mellan kontrollgruppen och bikarbonatgruppen: 63 % [95 % CI 52-72] vs 46 % [35-55] ; p=0⋅0283. Dessutom var antalet dagar vid liv och fria från njurersättningsterapi högre i bikarbonatgruppen än i kontrollgruppen både i den totala studiepopulationen och i det a-priori definierade skiktet av patienter med måttlig till svår akut njurskada.

Kunskapslucka och forskningshypotes

Även om utredare tidigare rapporterat att natriumbikarbonatinfusion kan vara associerad med mindre njurersättningsterapi hos kritiskt sjuka patienter med svår acidemi och att natriumbikarbonatinfusion kan vara associerad med en bättre dag 28-överlevnad hos patienter som uppvisar både svår acidemi och måttlig till svår AKI, finns för närvarande ingen studie som någonsin har utvärderat utrymmet för natriumbikarbonatinfusion hos kritiskt sjuka patienter med både svår acidemi och måttlig till svår AKI.

Hypotesen är att natriumbikarbonatinfusion kommer att vara associerad med en bättre långsiktig (dag 90) överlevnad jämfört med ingen natriumbikarbonatinfusion. Opublicerad post hoc-analys av BICARICU-1-studien tyder verkligen på en 10% minskning av dödligheten på dag 90 hos patienter som behandlats med natriumbikarbonatinfusion under deras intensivvårdsvistelse.

I en tidigare studie (BICARICU-1-studie) har utredare visat att natriumbikarbonatinfusion är effektiv och säker för att öka det arteriella pH-värdet. Att titrera infusionen för att inrikta sig på ett pH lika med eller över 7,30 är genomförbart och de två grupperna (natriumbikarbonatinfusion vs ingen natriumbikarbonatinfusion) var olika för pH-värdet och plasmabikarbonatkoncentrationen, vilket gör det möjligt att tillskriva skillnaden i utfall till behandlingsarm. Ansvariga läkare kommer (i interventionsgruppen) att använda en 4,2 % natriumbikarbonatlösning och kommer att administrera från 125 ml till 250 ml på 30 minuter till 240 minuter. Även om en strikt beräkning av underskottet av bikarbonat skulle vara av intresse, tror de att det inte skulle återspegla den dagliga rutinen i de flesta centra. Dessutom beräknas bikarbonatunderskottet med en kontroversiell formel och vårt försök är utformat som ett pragmatiskt försök.

Originalitet och innovativa aspekter av studien Detta kommer att vara den första randomiserade kliniska studien som undersöker om natriumbikarbonatinfusion är associerad med dag 90-mortalitet hos kritiskt sjuka patienter med både svår acidemi och måttlig till svår AKI. Om natriumbikarbonat, en medicin som är tillgänglig över hela världen för nästan ingen extra kostnad, är förknippad med ett bättre resultat, skulle det förändra sättet att behandla dessa patienter runt om i världen.