Bicarbonate de sodium pour le traitement de l'acidose métabolique sévère avec lésion rénale aiguë modérée ou sévère en soins intensifs (BICARICU-2)

L'acidémie aiguë est fréquemment observée au cours d'une maladie grave, son incidence rapportée variant de 14 % à 42 %. L'acidémie persistante a été associée à un mauvais pronostic, avec un taux de mortalité pouvant atteindre 57% lorsque le pH reste inférieur à 7⋅20 plus de 24h. Parallèlement au traitement spécifique au cas, l'amélioration de la perfusion tissulaire et des mesures de soutien telles que la ventilation mécanique et la thérapie de remplacement rénal sont les pierres angulaires de la gestion de l'acidémie métabolique sévère chez les patients gravement malades. Étant donné qu'un environnement cellulaire acidotique peut provoquer un dysfonctionnement cellulaire, l'administration intraveineuse de bicarbonate pour augmenter le pH peut également être bénéfique. Dans une enquête réalisée en Amérique du Nord, plus des deux tiers des directeurs de programme en néphrologie ou en unité de soins intensifs (USI) ont déclaré utiliser le bicarbonate pour le traitement de l'acidémie avec hyperlactatémie. Malgré la fréquence de son utilisation dans les USI à travers le monde, l'effet de la perfusion de bicarbonate pour le traitement de l'acidémie métabolique reste controversé. De petites études physiologiques, ainsi que des études rétrospectives et/ou observationnelles, n'ont pas permis de tirer des conclusions claires. La réticence à utiliser le bicarbonate peut être liée à l'absence d'effets cardiovasculaires dans deux études physiologiques et aux effets secondaires potentiels, principalement l'acidification intracellulaire due à l'accumulation de dioxyde de carbone et le risque d'hypocalcémie. Cependant, le bicarbonate pourrait compenser les effets délétères des cellules acidosiques sur l'apport cardiovasculaire et d'oxygène et pourrait retarder ou éviter une thérapie de remplacement rénal précoce inutile. Parmi les défaillances organiques associées à l'acidémie, l'insuffisance rénale aiguë (IRA) est souvent observée. L'IRA modérée à sévère (KDIGO 2-3) survient chez 35 à 40 % des patients gravement malades . Le pilier de la prise en charge de l'IRA est d'identifier et de corriger les facteurs causaux tout en fournissant des soins de soutien et en traitant les complications aiguës. Les manifestations cliniques comprennent l'encéphalopathie et l'épanchement péricardique. D'autres complications potentiellement dangereuses comprennent les anomalies métaboliques de l'hyperkaliémie et de l'acidose, et la surcharge liquidienne. Malgré la correction des causes et la fourniture de soins de soutien, la mortalité associée à l'IRA reste élevée. Dans les établissements de soins intensifs, les taux de mortalité hospitalière d'IRA modérée à sévère avec acidémie sévère sont supérieurs à 50 % . Le traitement médical de l'acidémie avec AKI peut impliquer l'administration intraveineuse de bicarbonate de sodium. Fait intéressant, une récente revue de la littérature réalisée par le groupe Cochrane a montré qu'aucune étude prospective randomisée n'a jamais évalué l'impact du bicarbonate de sodium par voie intraveineuse comme traitement médical pour corriger l'acidémie sévère au cours de l'IRA.

Les chercheurs ont mené un essai contrôlé randomisé multicentrique prospectif pour évaluer si la perfusion de bicarbonate améliorerait les résultats chez les patients gravement malades atteints d'acidémie métabolique sévère (définie comme un pH artériel égal ou inférieur à 7,20 ; PaCO2 égal ou inférieur à 45 mmHg et une concentration de bicarbonate égale ou inférieure à de 20 mmol/l). Plus précisément, les enquêteurs ont émis l'hypothèse que, par rapport à l'absence de bicarbonate, une perfusion précoce de bicarbonate entraînerait une amélioration du résultat principal (c'est-à-dire les critères composites de défaillance d'organe au jour 7 et de toute cause de décès au jour 28).

Les résultats de l'essai BICARICU-1 suggèrent que chez l'ensemble des patients non sélectionnés, la perfusion de bicarbonate de sodium n'est pas associée à un résultat clinique (pas de différence dans le résultat principal et l'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la probabilité de survie au jour 28 entre le groupe contrôle et le groupe bicarbonate : (46% [IC 95% 40-54] vs 55% [49-63] ; p=0⋅09)). Chez l'ensemble des patients non sélectionnés, la réduction du risque absolu du résultat composite était de 5,5 %, avec une possibilité d'atteindre 19,4 % (la limite inférieure de l'intervalle de confiance), et concernant le point final dur de la mortalité à 28 jours, la réduction du risque absolu était de 9 % (NNT = 12), avec la possibilité d'être aussi importante que 19,4 % (NNT = 5) (p = 0,07). De plus, en analyse multivariée, après ajustement sur les covariables cliniques importantes, l'effet du bicarbonate de sodium sur la mortalité à 28 jours est devenu statistiquement significatif (HR=0,727, IC à 95 % 0,54-0,98, p=0,035).

Dans la strate clinique définie a priori de patients atteints d'insuffisance rénale aiguë modérée à sévère (scores Acute Kidney Injury Network de 2 ou 3 à l'inscription), la perfusion de bicarbonate de sodium a été associée à une amélioration du résultat principal (c'est-à-dire des critères composites de échec au jour 7 et toute cause de décès au jour 28) et un taux de mortalité réduit de l'inclusion au jour 28 entre le groupe contrôle et le groupe bicarbonate : 63 % [IC 95 % 52-72] vs 46 % [35-55] ; p=0⋅0283. De plus, le nombre de jours en vie et sans thérapie de remplacement rénal était plus élevé dans le groupe bicarbonate que dans le groupe témoin, tant dans la population globale de l'étude que dans la strate définie a priori de patients atteints d'insuffisance rénale aiguë modérée à sévère.

Lacune dans les connaissances et hypothèse de recherche

Bien que les chercheurs aient précédemment rapporté que la perfusion de bicarbonate de sodium pourrait être associée à moins de thérapie de remplacement rénal chez les patients gravement malades souffrant d'acidémie sévère et que la perfusion de bicarbonate de sodium pourrait être associée à une meilleure survie au jour 28 chez les patients présentant à la fois une acidémie sévère et une IRA modérée à sévère, il Il n'y a actuellement aucune étude qui ait jamais évalué la salle de perfusion de bicarbonate de sodium chez les patients gravement malades souffrant à la fois d'une acidémie sévère et d'une IRA modérée à sévère.

L'hypothèse est que la perfusion de bicarbonate de sodium sera associée à une meilleure survie à long terme (jour 90) par rapport à l'absence de perfusion de bicarbonate de sodium. Une analyse post hoc non publiée de l'essai BICARICU-1 suggère en effet une baisse de 10% de la mortalité à J90 chez les patients traités par perfusion de bicarbonate de sodium pendant leur séjour en USI.

Dans un essai précédent (essai BICARICU-1), les chercheurs ont montré que la perfusion de bicarbonate de sodium est efficace et sûre pour augmenter le pH artériel. Le titrage de la perfusion pour cibler un pH égal ou supérieur à 7,30 est faisable et les deux groupes (perfusion de bicarbonate de sodium vs pas de perfusion de bicarbonate de sodium) étaient différents dans le temps pour la valeur du pH et la concentration plasmatique de bicarbonate permettant d'imputer la différence de résultat au bras de traitement. Les médecins responsables utiliseront (dans le groupe d'intervention) une solution de bicarbonate de sodium à 4,2 % et administreront de 125 ml à 250 ml en 30 min à 240 min. Bien qu'un calcul strict du déficit en bicarbonate serait intéressant, ils estiment qu'il ne refléterait pas la pratique courante quotidienne dans la plupart des centres. De plus, le déficit en bicarbonate est calculé avec une formule controversée et notre essai est conçu comme un essai pragmatique.

Originalité et aspects innovants de l'étude Il s'agira du premier essai clinique randomisé visant à déterminer si la perfusion de bicarbonate de sodium est associée à la mortalité à 90 jours chez les patients gravement malades atteints à la fois d'acidémie sévère et d'IRA modérée à sévère. Si le bicarbonate de sodium, un médicament disponible dans le monde entier pour presque aucun coût supplémentaire, était associé à un meilleur résultat, cela changerait la façon de traiter ces patients dans le monde entier.