Hydrogenuhličitan sodný pro léčbu těžké metabolické acidózy se středně těžkým nebo těžkým akutním poškozením ledvin na JIP (BICARICU-2)

Akutní acidémie je často pozorována během kritického onemocnění, její výskyt se pohybuje od 14 % do 42 %. Přetrvávající acidémie je spojena se špatnou prognózou, s úmrtností až 57 %, když pH zůstává pod 7⋅20 déle než 24 hodin. Spolu se specifickou léčbou jsou základními kameny léčby těžké metabolické acidémie u kriticky nemocných zlepšení tkáňové perfuze a podpůrná opatření, jako je mechanická ventilace a terapie náhrady ledvin. Vzhledem k tomu, že acidotické buněčné prostředí může způsobit buněčnou dysfunkci, může být prospěšné také intravenózní podávání bikarbonátu ke zvýšení pH. V průzkumu provedeném v Severní Americe více než dvě třetiny programových ředitelů na nefrologii nebo jednotkách intenzivní péče (JIP) prohlásily, že používají bikarbonát k léčbě acidémie s hyperlaktatémií. Navzdory četnosti jeho používání na JIP po celém světě, Účinek bikarbonátové infuze na léčbu metabolické acidémie zůstává kontroverzní. Malé fyziologické studie spolu s retrospektivními a/nebo observačními studiemi nedokázaly vyvodit jasné závěry. Neochota používat hydrogenuhličitan může souviset s absencí kardiovaskulárních účinků ve dvou fyziologických studiích a s potenciálními vedlejšími účinky, především intracelulární acidifikací v důsledku akumulace oxidu uhličitého a rizikem hypokalcémie. Bikarbonát by však mohl kompenzovat škodlivé účinky acidotických buněk na kardiovaskulární a kyslíkový přenos a mohl by oddálit nebo se vyhnout zbytečné včasné renální substituční terapii. Mezi orgánovými selháními, která jsou spojena s acidemií, je často pozorováno akutní poškození ledvin (AKI). Středně těžká až těžká AKI (KDIGO 2-3) se vyskytuje u 35-40 % kriticky nemocných pacientů. Základem řízení AKI je identifikace a náprava příčinných faktorů při poskytování podpůrné péče a léčbě akutních komplikací. Mezi klinické projevy patří encefalopatie a perikardiální výpotek. Mezi další potenciálně nebezpečné komplikace patří metabolické abnormality hyperkalémie a acidózy a přetížení tekutinami. Navzdory nápravě příčinné a poskytování podpůrné péče zůstává mortalita spojená s AKI vysoká. Na jednotkách intenzivní péče byla hlášena nemocniční úmrtnost na středně těžkou až těžkou AKI s těžkou acidémií vyšší než 50 %. Medikamentózní léčba acidémie pomocí AKI může zahrnovat intravenózní podání hydrogenuhličitanu sodného. Je zajímavé, že nedávný přehled literatury provedený Cochranovou skupinou ukázal, že žádná prospektivní randomizovaná studie nikdy nehodnotila dopad intravenózního bikarbonátu sodného jako léčebného postupu ke korekci těžké acidémie během AKI.

Vyšetřovatelé provedli prospektivní multicentrickou, randomizovanou kontrolovanou studii, aby vyhodnotili, zda by infuze bikarbonátu zlepšila výsledky u kriticky nemocných pacientů s těžkou metabolickou acidémií (definovanou jako arteriální pH rovné nebo nižší než 7,20; PaCO2 rovné nebo nižší než 45 mmHg a koncentrace hydrogenuhličitanu rovné nebo nižší než 20 mmol/l). Konkrétně výzkumníci předpokládali, že ve srovnání s bez bikarbonátu by časná infuze bikarbonátu vedla ke zlepšení primárního výsledku (tj. složená kritéria orgánového selhání v den 7 a jakékoli příčiny smrti v den 28).

Zjištění studie BICARICU-1 naznačují, že u celkově neselektovaných pacientů není infuze bikarbonátu sodného spojena s klinickým výsledkem (žádný rozdíl v primárním výsledku a odhadu pravděpodobnosti přežití podle Kaplan-Meierovy metody v den 28 mezi kontrolní skupina a bikarbonátová skupina: (46 % [95 % CI 40-54] vs 55 % [49-63]; p=0⋅09)). U celkových neselektovaných pacientů bylo absolutní snížení rizika složeného výsledku 5,5 %, s možností dosáhnout až 19,4 % (spodní hranice intervalu spolehlivosti), a pokud jde o mortalitu z tvrdého koncového bodu po 28 dnech, absolutní snížení rizika bylo 9 % (NNT=12), s možností dosáhnout až 19,4 % (NNT=5) (p=0,07). Navíc v multivariační analýze, po úpravě na důležité klinické kovariáty, se účinek hydrogenuhličitanu sodného na mortalitu po 28 dnech stal statisticky významným (HR=0,727, 95% CI 0,54-0,98, p=0,035).

V a-priori definované klinické vrstvě pacientů se středně těžkým až těžkým akutním poškozením ledvin (skóre sítě akutního poškození ledvin 2 nebo 3 při zařazení) byla infuze hydrogenuhličitanu sodného spojena se zlepšením primárního výsledku (tj. selhání v den 7 a jakákoliv příčina smrti v den 28) a snížená míra úmrtnosti od zařazení do 28. dne mezi kontrolní skupinou a bikarbonátovou skupinou: 63 % [95% CI 52–72] oproti 46 % [35–55] ; p=0⋅0283. Kromě toho byl počet dní naživu a bez renální substituční terapie vyšší v bikarbonátové skupině než v kontrolní skupině jak v celkové studované populaci, tak v a-priori definované vrstvě pacientů se středně těžkým až těžkým akutním poškozením ledvin.

Mezera ve znalostech a výzkumná hypotéza

Ačkoli výzkumníci dříve uvedli, že infuze bikarbonátu sodného může být spojena s menší terapií náhrady ledvin u kriticky nemocných pacientů s těžkou acidemií a že infuze bikarbonátu sodného může být spojena s lepším přežitím 28. dne u pacientů vykazujících jak těžkou acidemii, tak středně těžkou až těžkou AKI, existuje není v současné době žádná studie, která by kdy hodnotila prostor pro infuzi bikarbonátu sodného u kriticky nemocných pacientů s těžkou acidemií a středně těžkou až těžkou AKI.

Hypotézou je, že infuze hydrogenuhličitanu sodného bude spojena s lepším dlouhodobým přežitím (90. den) ve srovnání s infuzí bez infuze hydrogenuhličitanu sodného. Nepublikovaná post hoc analýza studie BICARICU-1 skutečně naznačuje 10% pokles úmrtnosti v den 90 u pacientů léčených infuzí bikarbonátu sodného během pobytu na JIP.

V předchozí studii (BICARICU-1 studie) výzkumníci prokázali, že infuze hydrogenuhličitanu sodného je účinná a bezpečná pro zvýšení arteriálního pH. Titrace infuze k dosažení hodnoty pH rovné nebo vyšší 7,30 je proveditelná a tyto dvě skupiny (infuze hydrogenuhličitanu sodného vs žádná infuze hydrogenuhličitanu sodného) se v čase lišily pro hodnotu pH a koncentraci hydrogenuhličitanu v plazmě, což umožnilo připsat rozdíl ve výsledku léčebné rameno. Odpovědní lékaři budou (v intervenční skupině) používat 4,2% roztok hydrogenuhličitanu sodného a podají 125 ml až 250 ml za 30 minut až 240 minut. Přesný výpočet deficitu bikarbonátů by byl sice zajímavý, domnívají se však, že by neodrážel každodenní rutinní praxi ve většině center. Kromě toho se deficit bikarbonátu vypočítává pomocí kontroverzního vzorce a naše studie je navržena jako pragmatická.

Originalita a inovativní aspekty studie Půjde o první randomizovanou klinickou studii zkoumající, zda je infuze bikarbonátu sodného spojena s úmrtností 90. dne u kriticky nemocných pacientů jak s těžkou acidemií, tak se středně těžkou až těžkou AKI. Pokud by bikarbonát sodný, celosvětově dostupný lék téměř bez dalších nákladů, byl spojen s lepším výsledkem, změnilo by to způsob léčby těchto pacientů po celém světě.