Natriumbikarbonat for behandling av alvorlig metabolsk acidose med moderat eller alvorlig akutt nyreskade på intensivavdelingen (BICARICU-2)

Akutt acidemi er ofte observert under kritisk sykdom, den rapporterte forekomsten varierer fra 14 % til 42 %. Vedvarende acidemi har vært assosiert med dårlig prognose, med en dødelighet på så høy som 57 % når pH-verdien holder seg under 7⋅20 i mer enn 24 timer. Sammen med saksspesifikk behandling, er forbedring av vevsperfusjon og støttende tiltak som mekanisk ventilasjon og nyreerstatningsterapi hjørnesteinene i behandling av alvorlig metabolsk acidemi hos kritisk syke pasienter. Gitt at et acidotisk cellulært miljø kan forårsake cellulær dysfunksjon, kan intravenøs bikarbonatadministrasjon for å øke pH også være fordelaktig. I en undersøkelse utført i Nord-Amerika erklærte mer enn to tredjedeler av programlederne ved nefrologi eller intensivavdelinger (ICU) at de brukte bikarbonat for behandling av acidemi med hyperlaktatemi. Til tross for hyppigheten av bruken på intensivavdelinger over hele verden, effekten av bikarbonatinfusjon for behandling av metabolsk acidemi er fortsatt kontroversiell. Små fysiologiske studier, sammen med retrospektive og/eller observasjonsstudier, har ikke klart å trekke klare konklusjoner. Motvilje mot å bruke bikarbonat kan være relatert til fravær av kardiovaskulære effekter i to fysiologiske studier og til potensielle bivirkninger, hovedsakelig intracellulær forsuring på grunn av akkumulering av karbondioksid og risiko for hypokalsemi. Imidlertid kan bikarbonat kompensere de skadelige effektene av acidotiske celler på kardiovaskulær og oksygentilførsel og kan forsinke eller unngå unødvendig tidlig nyreerstatningsterapi. Blant organsvikten som er assosiert med acidemi, observeres ofte akutt nyreskade (AKI). Moderat til alvorlig AKI (KDIGO 2-3) forekommer hos 35-40 % av de kritisk syke pasientene. Bærebjelken i AKI-behandling er å identifisere og korrigere årsaksfaktorer samtidig som det gis støttende omsorg og behandler akutte komplikasjoner. Kliniske manifestasjoner inkluderer encefalopati og perikardial effusjon. Andre potensielt farlige komplikasjoner inkluderer metabolske abnormiteter av hyperkalemi og acidose, og væskeoverbelastning. Til tross for å korrigere årsakssammenheng og gi støttende behandling er AKI-assosiert dødelighet fortsatt høy. I intensivbehandlingsmiljøer er det rapportert at dødeligheten på sykehus med moderat til alvorlig AKI med alvorlig acidemi er over 50 %. Medisinsk behandling av acidemi med AKI kan innebære administrering av intravenøs natriumbikarbonat. Interessant nok viste en nylig litteraturgjennomgang utført av Cochrane-gruppen at ingen prospektiv randomisert studie noen gang har evaluert virkningen av intravenøs natriumbikarbonat som en medisinsk behandling for å korrigere alvorlig acidemi under AKI.

Etterforskere gjennomførte en prospektiv multisenter, randomisert kontrollert studie for å evaluere om bikarbonatinfusjon ville forbedre resultatet hos kritisk syke pasienter med alvorlig metabolsk acidemi (definert som en arteriell pH lik eller mindre enn 7,20; PaCO2 lik eller mindre enn 45 mmHg og bikarbonatkonsentrasjon lik eller mindre enn på 20 mmol/l). Spesifikt antok etterforskere at, sammenlignet med ingen bikarbonat, ville tidlig bikarbonatinfusjon resultere i en forbedring av det primære resultatet (dvs. sammensatte kriterier for organsvikt på dag 7 og enhver dødsårsak på dag 28).

Funnene fra BICARICU-1-studien tyder på at natriumbikarbonatinfusjon hos de totale ikke-selekterte pasientene ikke er assosiert med klinisk utfall (ingen forskjell i primærutfallet og Kaplan-Meier-metodens estimat av sannsynligheten for overlevelse på dag 28 mellom kontrollgruppen og bikarbonatgruppen: (46 % [95 % CI 40-54] vs 55 % [49-63]; p=0⋅09)). Hos de totale ikke-selekterte pasientene var den absolutte risikoreduksjonen av det sammensatte utfallet 5,5 %, med mulighet for å være så stor som 19,4 % (den nedre grensen for konfidensintervallet), og angående den harde endepunktsdødelighet ved 28 dager, den absolutte risikoreduksjonen var 9 % (NNT=12), med mulighet for å være så stor som 19,4 % (NNT=5) (p=0,07). Dessuten, i multivariat analyse, etter justering for viktige kliniske kovariater, ble effekten av natriumbikarbonat på dødelighet ved 28 dager statistisk signifikant (HR=0,727, 95 % KI 0,54–0,98, p=0,035).

I det a-priori definerte kliniske stratumet av pasienter med moderat til alvorlig akutt nyreskade (Acute Kidney Injury Network-skåre på 2 eller 3 ved registrering), var natriumbikarbonatinfusjon assosiert med en forbedring av det primære resultatet (dvs. sammensatte kriterier for organ) svikt på dag 7 og enhver dødsårsak på dag 28) og redusert dødelighet fra innmelding til dag 28 mellom kontrollgruppen og bikarbonatgruppen: 63 % [95 % KI 52-72] vs 46 % [35-55] ; p=0⋅0283. I tillegg var antall dager i live og fri fra nyreerstatningsterapi høyere i bikarbonatgruppen enn i kontrollgruppen både i den totale studiepopulasjonen og i det a-priori definerte stratumet av pasienter med moderat til alvorlig akutt nyreskade.

Kunnskapsgap og forskningshypotese

Selv om etterforskere tidligere har rapportert at natriumbikarbonatinfusjon kan være assosiert med mindre nyreerstatningsterapi hos kritisk syke pasienter med alvorlig acidemi og at natriumbikarbonatinfusjon kan være assosiert med en bedre dag 28-overlevelse hos pasienter som viser både alvorlig acidemi og moderat til alvorlig AKI, er foreløpig ingen studie som noen gang har evaluert rommet for natriumbikarbonatinfusjon hos kritisk syke pasienter med både alvorlig acidemi og moderat til alvorlig AKI.

Hypotesen er at natriumbikarbonatinfusjon vil være assosiert med en bedre langtidsoverlevelse (dag 90) sammenlignet med ingen natriumbikarbonatinfusjon. Upublisert post hoc-analyse av BICARICU-1-studien antyder faktisk et fall på 10 % av dødeligheten på dag 90 hos pasienter behandlet med natriumbikarbonatinfusjon under intensivoppholdet.

I en tidligere studie (BICARICU-1 studie), har etterforskere vist at natriumbikarbonatinfusjon er effektiv og trygg for å øke den arterielle pH. Titrering av infusjonen for å målrette en pH lik eller over 7,30 er mulig, og de to gruppene (natriumbikarbonatinfusjon vs ingen natriumbikarbonatinfusjon) var forskjellige fra tid til annen for pH-verdien og plasmabikarbonatkonsentrasjonen, noe som gjør det mulig å tilskrive forskjellen i resultatet til behandlingsarm. Ansvarlige leger vil (i intervensjonsgruppen) bruke en 4,2 % natriumbikarbonatløsning og vil administrere fra 125 ml til 250 ml på 30 minutter til 240 minutter. Selv om en streng beregning av bikarbonatunderskudd vil være av interesse, mener de at det ikke vil reflektere den daglige rutinen i de fleste sentrene. Dessuten er bikarbonatunderskuddet beregnet med en omstridt formel, og vår prøve er utformet som en pragmatisk prøve.

Originalitet og innovative aspekter ved studien Dette vil være den første randomiserte kliniske studien som undersøker om natriumbikarbonatinfusjon er assosiert med dag 90-dødelighet hos kritisk syke pasienter med både alvorlig acidemi og moderat til alvorlig AKI. Hvis natriumbikarbonat, en medisin tilgjengelig over hele verden for nesten ingen ekstra kostnad, er forbundet med et bedre resultat, ville det endre måten å behandle disse pasientene på rundt om i verden.