Bicarbonato di sodio per il trattamento dell'acidosi metabolica grave con danno renale acuto moderato o grave in terapia intensiva (BICARICU-2)

L'acidemia acuta è frequentemente osservata durante la malattia critica, la sua incidenza riportata varia dal 14% al 42%. L'acidemia persistente è stata associata a prognosi infausta, con un tasso di mortalità fino al 57% quando il pH rimane al di sotto di 7⋅20 per più di 24 ore. Insieme al trattamento caso-specifico, il miglioramento della perfusione tissutale e le misure di supporto come la ventilazione meccanica e la terapia renale sostitutiva sono i capisaldi della gestione dell'acidemia metabolica grave nei pazienti critici. Dato che un ambiente cellulare acidotico può causare disfunzioni cellulari, anche la somministrazione endovenosa di bicarbonato per aumentare il pH può essere utile. In un sondaggio condotto in Nord America, più di due terzi dei direttori di programma in nefrologia o unità di terapia intensiva (ICU) hanno dichiarato di utilizzare il bicarbonato per il trattamento dell'acidemia con iperlattatemia. Nonostante la frequenza del suo utilizzo nelle unità di terapia intensiva di tutto il mondo, l'effetto dell'infusione di bicarbonato per il trattamento dell'acidemia metabolica rimane controverso. Piccoli studi fisiologici, insieme a studi retrospettivi e/o osservazionali, non sono riusciti a trarre conclusioni chiare. La riluttanza all'uso del bicarbonato può essere correlata all'assenza di effetti cardiovascolari in due studi fisiologici e ai potenziali effetti collaterali, principalmente l'acidificazione intracellulare dovuta all'accumulo di anidride carbonica e il rischio di ipocalcemia. Tuttavia, il bicarbonato potrebbe compensare gli effetti deleteri delle cellule acidotiche sull'apporto di ossigeno e cardiovascolare e potrebbe ritardare o evitare una terapia sostitutiva renale precoce non necessaria. Tra le insufficienza d'organo associate all'acidemia, si osserva spesso il danno renale acuto (AKI). AKI da moderato a grave (KDIGO 2-3) si verifica nel 35-40% dei pazienti critici. Il cardine della gestione dell'AKI consiste nell'identificare e correggere i fattori causali, fornendo cure di supporto e trattando le complicanze acute. Le manifestazioni cliniche comprendono encefalopatia e versamento pericardico. Altre complicanze potenzialmente pericolose comprendono le anomalie metaboliche dell'iperkaliemia e dell'acidosi e il sovraccarico di liquidi. Nonostante la correzione della causa e la fornitura di cure di supporto, la mortalità associata ad AKI rimane elevata. Nelle strutture di terapia intensiva, è stato riportato che i tassi di mortalità intraospedaliera di AKI da moderato a grave con grave acidemia sono superiori al 50% . Il trattamento medico dell'acidemia con AKI può comportare la somministrazione di bicarbonato di sodio per via endovenosa. È interessante notare che una recente revisione della letteratura eseguita dal gruppo Cochrane ha mostrato che nessuno studio prospettico randomizzato ha mai valutato l'impatto del bicarbonato di sodio per via endovenosa come trattamento medico per correggere l'acidemia grave durante AKI.

I ricercatori hanno condotto uno studio prospettico multicentrico, randomizzato controllato per valutare se l'infusione di bicarbonato potesse migliorare l'esito in pazienti critici con grave acidemia metabolica (definita come pH arterioso uguale o inferiore a 7,20; PaCO2 uguale o inferiore a 45 mmHg e concentrazione di bicarbonato uguale o inferiore a di 20 mmol/l). In particolare, i ricercatori hanno ipotizzato che, rispetto all'assenza di bicarbonato, l'infusione precoce di bicarbonato comporterebbe un miglioramento dell'outcome primario (cioè criteri compositi di insufficienza d'organo al giorno 7 e qualsiasi causa di morte al giorno 28).

I risultati dello studio BICARICU-1 suggeriscono che nei pazienti complessivamente non selezionati, l'infusione di bicarbonato di sodio non è associata all'esito clinico (nessuna differenza nell'esito primario e nella stima del metodo Kaplan-Meier della probabilità di sopravvivenza al giorno 28 tra il gruppo di controllo e il gruppo bicarbonato: (46% [95% CI 40-54] vs 55% [49-63]; p=0⋅09)). Nei pazienti complessivamente non selezionati, la riduzione del rischio assoluto dell'esito composito è stata del 5,5%, con la possibilità di raggiungere il 19,4% (il limite inferiore dell'intervallo di confidenza) e per quanto riguarda la mortalità dell'endpoint hard a 28 giorni, la riduzione del rischio assoluto è stata del 9% (NNT=12), con la possibilità di raggiungere il 19,4% (NNT=5) (p=0,07). Inoltre, nell'analisi multivariata, dopo aggiustamento per importanti covariate cliniche, l'effetto del bicarbonato di sodio sulla mortalità a 28 giorni è diventato statisticamente significativo (HR=0,727, IC 95% 0,54-0,98, p=0,035).

Nello strato clinico definito a priori di pazienti con danno renale acuto da moderato a grave (punteggi Acute Kidney Injury Network di 2 o 3 all'arruolamento), l'infusione di bicarbonato di sodio è stata associata a un miglioramento dell'outcome primario (ossia, criteri compositi di fallimento al giorno 7 e qualsiasi causa di morte al giorno 28) e un ridotto tasso di mortalità dall'arruolamento al giorno 28 tra il gruppo di controllo e il gruppo bicarbonato: 63% [IC 95% 52-72] vs 46% [35-55] ; p=0⋅0283. Inoltre, il numero di giorni vivi e liberi dalla terapia sostitutiva renale era più alto nel gruppo con bicarbonato rispetto al gruppo di controllo sia nella popolazione complessiva dello studio che nello strato definito a priori di pazienti con danno renale acuto da moderato a grave.

Divario di conoscenza e ipotesi di ricerca

Sebbene i ricercatori abbiano precedentemente riferito che l'infusione di bicarbonato di sodio potrebbe essere associata a una minore terapia sostitutiva renale in pazienti critici con acidemia grave e che l'infusione di bicarbonato di sodio potrebbe essere associata a una migliore sopravvivenza a 28 giorni nei pazienti che mostrano sia acidemia grave che AKI da moderato a grave, non Attualmente non esiste uno studio che abbia mai valutato la stanza per l'infusione di bicarbonato di sodio in pazienti critici con acidemia grave e AKI da moderato a grave.

L'ipotesi è che l'infusione di bicarbonato di sodio sarà associata a una migliore sopravvivenza a lungo termine (giorno 90) rispetto all'assenza di infusione di bicarbonato di sodio. L'analisi post hoc non pubblicata dello studio BICARICU-1 suggerisce infatti un calo del 10% della mortalità al giorno 90 nei pazienti trattati con infusione di bicarbonato di sodio durante la degenza in terapia intensiva.

In uno studio precedente (studio BICARICU-1), i ricercatori hanno dimostrato che l'infusione di bicarbonato di sodio è efficace e sicura per aumentare il pH arterioso. La titolazione dell'infusione per raggiungere un pH uguale o superiore a 7,30 è fattibile e i due gruppi (infusione di bicarbonato di sodio vs nessuna infusione di bicarbonato di sodio) erano diversi nel tempo per il valore del pH e la concentrazione di bicarbonato plasmatico, rendendo possibile imputare la differenza di risultato al braccio di trattamento. I medici responsabili (nel gruppo di intervento) utilizzeranno una soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2% e somministreranno da 125 ml a 250 ml in 30 minuti a 240 minuti. Sebbene un calcolo rigoroso del deficit di bicarbonato sarebbe interessante, ritengono che non rifletterebbe la pratica quotidiana di routine nella maggior parte dei centri. Inoltre, il deficit di bicarbonato è calcolato con una formula controversa e il nostro processo è concepito come un processo pragmatico.

Originalità e aspetti innovativi dello studio Questo sarà il primo studio clinico randomizzato a indagare se l'infusione di bicarbonato di sodio è associata alla mortalità a 90 giorni in pazienti critici con acidemia grave e AKI da moderato a grave. Se il bicarbonato di sodio, un farmaco disponibile in tutto il mondo quasi senza costi aggiuntivi, fosse associato a un risultato migliore, cambierebbe il modo di trattare questi pazienti in tutto il mondo.