Kohdun seroosisyöpä ja adjuvantti yhdistetty vatsaontelonsisäinen kemoterapia ja säteily

HOITOSUUNNITELMA 5.1 Annosteluohjeet 5.1.1 Kemoterapia Paclitaxel on saatavilla kaupallisesti. Paclitaxel 135mg/m2 annetaan 1 tunnin aikana 250-500 ml:ssa 5 % dekstroosia tai normaalia suolaliuosta. Esilääkitys anafylaktisten reaktioiden ehkäisemiseksi antihistamiineilla ja/tai steroideilla tulee antaa normaalin käytännön mukaisesti. Paklitakselia tulee antaa ensin välittömän lääkeherkkyysreaktion riskin vuoksi. Jakson 8. päivän jälkeen paklitakselille annetaan IP 60 mg/m2. Infuusion jälkeen potilasta pyydetään vaihtamaan asentoa 15 minuutin välein kahden tunnin ajan riittävän vatsansisäisen jakautumisen varmistamiseksi. Infusaattia ei yritetä ottaa talteen, mutta jos läsnä on suuri määrä askitesta, askites voidaan tyhjentää paracenteesilla tai päästä käsiksi porttiin ennen lääkkeen tiputtamista.

Karboplatiinia on saatavana kaupallisesti. Karboplatiini tulee liuottaa 500–1000 cc:iin normaalia suolaliuosta, joka on lämmitetty 37 °C:seen (jos mahdollista) ja infusoida vatsakalvon katetrin kautta mahdollisimman nopeasti. On edullista, että vielä 1000 ml lämmintä suolaliuosta infusoidaan IP-karboplatiinin jälkeen tai 500 ml lämmitettyä normaalia suolaliuosta, joka on infusoitu ennen ja jälkeen IP-karboplatiinin, mikä helpottaa lääkkeen leviämistä koko vatsaonteloon, jolloin kokonaistilavuus on noin kaksi litraa. Infuusion jälkeen potilasta pyydetään vaihtamaan asentoa 15 minuutin välein kahden tunnin ajan riittävän vatsansisäisen jakautumisen varmistamiseksi. Infusaattia ei yritetä ottaa talteen, mutta jos läsnä on suuri määrä askitesta, askites voidaan tyhjentää paracenteesilla tai päästä käsiksi porttiin ennen lääkkeen tiputtamista. Karboplatiinia, jonka AUC on 6,0, annetaan intraperitoneaalisesti (jos aiemmin on ollut sädehoitoa, käytetään AUC-arvoa 5). AUC-pohjainen annostelu, kuten ovat kuvanneet Calvert et ai. tulee seuraavan kaavan mukaan: Annos (mg) = AUC x (GFR + 25).

Ensimmäinen GOG-tutkimus, jossa käytettiin paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmähoitoa, suoritettiin potilaille, joilla oli optimaalisesti poistettu munasarjaepiteelisyövä. Tuolloin karboplatiiniannoksen AUC oli 7,5. Siitä lähtien on tehty useita suuria yhteistoimintakokeita käyttämällä AUC-arvoja 6,0 ja jopa 5,0. Pienempi karboplatiiniannos ei näytä heikentävän lääkkeiden tehoa, ja siihen liittyy vähemmän toksisuutta.41-43 Missä AUC on kuten edellä on ilmoitettu ja GFR on laskettu munuaisten toiminta Cockcroftin ja Gaultin menetelmän mukaisesti: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-ikä)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Missä Scr on seerumin kreatiniinitaso. Tutkijat käyttävät GFR:ää 125 ml/min rajana NCI:n ohjeiden mukaisesti.

6 IV/IP-kemoterapiasyklin jälkeen rintakehän, vatsan ja lantion TT-kuva on otettava sairauden seurantaa varten ennen sädehoidon jatkamista (ks. kohta 5.4). Jos se on kliinisesti aiheellista, ensisijaisella onkologilla voi olla mahdollisuus jatkaa CT-kuvausta kolmen kemoterapiajakson jälkeen.

5.1.2 Antiemeettiset hoito-ohjelmat

Pahoinvointia ja oksentelua odotetaan olevan sivuvaikutus. Seuraavaa edustavaa antiemeettistä hoito-ohjelmaa suositellaan:

Ondansetroni 8–32 mg IV tai PO 30 minuuttia ennen kemoterapian antamista ja deksametasoni 10–20 mg IV tai PO 30 minuuttia ennen lääkkeen antamista.

Aprepitantti 125 mg PO tuntia ennen solunsalpaajahoitoa päivänä 1 ja 80 mg päivittäin PO päivinä 2 ja 3 potilaille, joilla on pahoinvointia tai oksentelua, karboplatiinilla (laskimonsisäiset formulaatiot voidaan korvata, jos saatavilla).

Granisetron 10 mcg/kg IV (tai 2 mg PO) 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa, deksametasoni 10-20 mg IV 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa 5.2 Intraperitoneaalisen laitteen tekniset tiedot: Peritoneaalikatetrin asennus voidaan tehdä seuraavilla alla luetelluilla toimenpiteillä: 1) alkuperäisen laparotomian aikaan 2) laparoskooppinen sijoitus 3) interventioradiologian ohjattu sijoitus. Silikonikatetrit ovat edullisia. Kiistaa esiintyy 9.6-laskimoslikonikatetrien tai silikoni-IP-porttien käytön välillä, joissa on ulokkeet. Bardportin silikonikatetri 14.3 Fr (tilausnumero 0603006) on suositeltava katetri. Tämä on FDA:n hyväksymä IP-hoitoon. 9,6 Fr:n yhden luumenin IV-käyttölaite on myös hyväksyttävä. Vastaavat tai vastaavat laitteet ovat hyväksyttäviä, jos silikoni on riittävän suuri, jotta se ei taittuisi ja ilman Dacron-mansettia.

Toimenpide alkuperäisen laparotomian aikana:

1. KUN laparotomia on valmis juuri ennen viillon sulkemista, tee 3-4 senttimetrin viilto alempaan kylkireunaan sille puolelle, johon katetri asetetaan. Viilto viedään alas faskiaan käyttämällä tylsää ja terävää dissektiota.
2. Viillon yläpuolella oleva ihonalainen tasku on muotoiltu hieman portaalin halkaisijaa suuremmaksi.
3. Valitse katetrin peritoneaaliseksi sisääntulopaikaksi alue, joka on useita senttejä napan alapuolella ja sivuttain. Valmistele ihonalainen tunneli porttitaskusta vatsaontelon alueelle, jotta katetri pääsee vatsaan, ja vedä katetri ihonalaisen kudoksen läpi vatsaan tunnelointilaitteella.
4. Kiinnitä katetri portaaliin valmistajan ohjeiden mukaisesti ja ompele portaali paikalleen pysyvällä ompeleella (esim. 2-0 proleeni) rintakehälle. Varmista, että kemoterapiahoitajat voivat tuntea portin ja vakauttaa sen rintakehän seinämään, jotta he pääsevät helposti käsiksi Huber-neulalla tulevaisuudessa. Varmista, että Huber-neulan ei tarvitse mennä haavan läpi päästäkseen porttiin. portin tulee olla portin viiltokohdan yläpuolella.
5. Kun järjestelmä on huuhdeltu hepariinilla 100 yksikköä/ml varmistaaksesi, että virtaus ei ole estynyt ja ettei vuotoja ole, aseta katetrin distaalinen pää haluttuun infuusiokohtaan siten, että vatsassa on vähintään 10 cm vapaata katetria. Älä anna katetrin olla tarpeeksi pitkä, jotta se ulottuu rakkoon, emättimeen tai peräsuoleen.
6. Sulje viillot ja aseta Huber-neula transdermaalisesti portaaliin, jos katetria huuhdellaan välittömästi leikkauksen jälkeisenä aikana. Odota vähintään 24 tuntia ennen potilaan hoitoa IP-portin asettamisen jälkeen ja odota ruoansulatuskanavan toiminnan palautumista (säännöllinen ruokavalio ja normaali suolen toiminta) suuren laparotomian jälkeen.

Leikkauksen jälkeinen toimenpide minilaparotomialla (video saatavilla osoitteista SGO.org ja GOG.org)

1. Valitse kohta useita senttejä napan alapuolelta ja sivuttain ja tee viilto ihon, ihonalaisen kudoksen ja faskian läpi. Erottele suoralihas ja mene vatsakalvoon. Aiempien leikkausten ja nykyisen anatomian tuntemus auttaa paikan valinnassa.
2. Vedä katetri ihonalaisesta kudoksesta vatsaonteloon vatsaontelon koko paksuuden läpi (fascia, lihas, vatsakalvo) viereisestä paikasta (ei viillon kautta) samalla kun se on suorassa visualisoinnissa suolen vaurioitumisen estämiseksi. Tämä voidaan suorittaa nielurisojen puristimella tai tunnelointilaitteella.
3. Katetri on jätettävä vatsaonteloon vähintään 10 cm, jotta estetään kulkeutuminen ulos vatsaontelosta.
4. Katetrin vastakkainen pää tunneloidaan kylkireunaan asti, jossa se kiinnitetään implantoituun porttiin edellä kuvatulla tavalla. Katetri jätetään tarpeeksi pitkäksi, jotta se ei vedä sisään, mutta ei tarpeeksi pitkäksi päästäkseen emättimeen, peräsuoleen tai rakkoon. Se jätetään yleensä vähintään 10 cm vatsaonteloon.

Portin leikkauksen jälkeinen laparoskooppisesti avustettu kirurginen implantaatio

1. IP-katetrin laparoskooppinen sijoittaminen on yleensä mahdollista vasemman yläkvadrantin lähestymistavan avulla. Aiempien suoritettujen toimenpiteiden tuntemus (esim. suolen resektiot ja anastomoosikohdat) ja kasvaimen sijainti kertovat kirurgille parhaasta lähestymistavasta ja siitä, mitä paikkoja tulee välttää.
2. Kun vatsaontelo voidaan visualisoida, voidaan käyttää toista punktiota päästäkseen käsiksi vatsaonteloon ja sitten katetri tunneloidaan ihonalaisiin kudoksiin suunniteltuun Porttaskuun.

Portin sijoitus interventioradiologian ohjauksessa

Interventioradiologia voi myös sijoittaa IP-katetrit, jos hoitava toimittaja niin haluaa. Ensisijaisen palveluntarjoajan tai kirurgin ja radiologin tulee välittää tietoa anatomiasta ja parhaista sijoituspaikoista. CT tai ultraääni voi mahdollistaa suoran pääsyn vatsaonteloon, minkä jälkeen rintakehän etuseinään tunneloidaan ihon alle sopivaa porttia ja katetrin kiinnitystä varten.

Säteily:

Sädehoito annetaan palveluntarjoajan harkinnan mukaan kuudennen kemoterapiajakson jälkeen.

Fysikaaliset tekijät: Kaikki hoidot toimitetaan megajännitelaitteilla, joiden teho vaihtelee 6 MV:stä enintään 25 MV:n fotoniin. Cobalt-60-laitteita ei hyväksytä tämän protokollan mukaiseen hoitoon. Tomoterapia on sallittu.

Lokalisointi- ja simulointimenetelmät: Perinteisellä tai CT-simulaattorilla otetut lokalisointikuvat ovat tarpeen kaikissa tapauksissa.

Hoitosuunnitelma ja annosspesifikaatio: Potilaita voidaan hoitaa joko tavanomaisilla sädehoitomenetelmillä tai IMRT:llä. Yksilöllisen mukautetun eston käyttö vaaditaan.

Päivittäinen kasvainannos, kokonaisannos ja kokonaishoitoaika: Päivittäinen kasvainannos 180 cGy päivässä annetaan 4500 cGy:n kokonaisannokseen (180 cGy x 25 hoitoa) noin viiden viikon aikana. Hoitoa annetaan 5 päivänä viikossa maanantaista perjantaihin. Annoksen jakautuminen (paikka): CTV:n annos ei saisi poiketa enempää kuin +/- 5 % määrätystä 3D-suunnitelmien annoksesta. Kudoskiilien ja/tai kompensoivien suodattimien käyttö voi olla tarpeen tämän tavoitteen saavuttamiseksi. Yleissääntönä on, että vain lantion sädehoitoa annetaan, ellei ole olemassa kuvantamista, leikkauksen sisäistä, histologista tai muuta näyttöä para-aorttasolmukkeen vaikutuksesta.

Jos kasvain laajenee emättimeen, ulkoiset sädekentät muutetaan siten, että ne sisältävät taudin tilavuuden vähintään 2 cm:n marginaalilla. Emättimen distaalisen 1/3:n osallistumiseksi inguino-femoraaliset solmut tulee myös peittää ulkoisissa säteen RT-porteissa. Jos potilaan kasvain ulottuu kohdunkaulaan tai tunkeutuu syvälle ja ulottuu kohdun alaosaan, tai jos kasvain on tunkeutunut imusolmukkeisiin tai jos kasvain on levinnyt emättimeen, tällainen potilas saa intravaginaalista tehostebrakyterapiaa.

Sädehoidon määrät ja tekniikka

Lantion alue: 3D Conformal

Portaalin ja hoitomäärän määritelmä:

Rajat ovat seuraavat:

AP/PA-kentät: Cephaladin raja:

Poikittaisviiva, joka on piirretty 2 cm:n etäisyydelle L5-S1-välistä tai tarvittaessa korkeammalle, jotta se sisältää tunnetut alueet, joissa kasvain on vaikuttanut imusolmukkeisiin.

AP/PA Kentät: Kaudaalinen reuna:

Emättimen aukon keskiosa tai vähintään 4 cm:n marginaali emättimen mansetissa, mieluiten merkintäsiementen asetuksella tai emättimen vanupuikolla simulaation aikana.

Sivureunat: >1 cm todellisen lantion sivureunan yläpuolella sen leveimmissä kohdissa.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää CT-skannausta kohdeverisuonten rajaamiseksi vähintään 1 cm:n rajalla.

Lateraaliset lantion kentät:

Pää- ja hännän rajat ovat samat kuin yllä.

Etureuna:

Vaakasuora viiva, joka on piirretty häpyluun etupuolelle. Kun tätä linjaa pidennetään päänsuuntaan, sen tulee kulkea vähintään 1 cm edestä tunnettuja solmualueita tai, jos ei ole tai röntgendokumentaatiota, linjan tulee kulkea vähintään 1,5 cm L5 nikamarungon etupuolelta. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi voidaan käyttää yksilöllisiä mukautettuja lohkoja.

Takareuna:

Kolmannen ristinikaman läpi kulkeva pää-kaudaalinen linja. Emättimen ylempi kanto on pyrittävä sisällyttämään vähintään 3 cm:n marginaaliin.

IMRT-potilaan immobilisointi: Ennen simulaatiota on suositeltavaa, että röntgensäteitä läpäisemätön markkeri asetetaan emättimen kärkeen, jotta alue voidaan tunnistaa CT-skannauksella. Potilaat on kiinnitettävä selällään immobilisointilaitteeseen. Potilaita hoidetaan immobilisointilaitteella. CT-skannauksen paksuuden tulee olla 3 mm tai pienempi PTV:n sisältävän alueen läpi, ulottuen vähintään L3-4 tasolta perineumin alapuolelle.

Simulointi: CT-simulaatiota tarvitaan kliinisen tavoitetilavuuden (CTV) ja suunnittelun kohdetilavuuden (PTV) määrittämiseen. TT-skannaus tulee tehdä samassa asennossa ja immobilisaatiolaitteella kuin hoitoa varten. IV-kontrasti ja suolen prep-kontrasti ovat erittäin suositeltavia kontrastitehostettujen lantion verisuonten rajaamisen parantamiseksi, joita käytetään korvikkeena alueellisessa solmukohdan rajaamisessa sekä ohutsuolen muodonmuutoksessa.

Kohdetilavuuksien muotoileminen:

Katso tilavuustiedot RTOG-gynekologisesta atlasesta. Atlas on saatavilla RTOG:n verkkosivuilla osoitteessa: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Clinical Target Volume (CTV) määritellään emättimen kärjeksi lantion solmualueiden lisäksi, jotka sijaitsevat kohdassa 4.61 annettujen kenttärajojen sisällä. Jos kaasu/uloste laajentaa peräsuoleen, CTV on laajennettava kattamaan peräsuolen etupuoli peräsuolen evakuoinnin huomioon ottamiseksi. CTV:n solmuosan tulee sisältää sisäiset (hypogastriset ja obturaattorin) ja ulkoiset suoliluun imusolmukkeiden alueet. CTV tulee rajata käyttämällä kontrastia tehostettuja (mieluiten IV-kontrastisia) suoliluun verisuonia periodaalisen pehmytkudoksen lisäksi (vähintään 6 mm aksiaalinen marginaali verisuonten ympärillä). Luu ja vatsaontelonsisäinen ohutsuoli tulee jättää CTV:n ulkopuolelle niin pitkälle kuin mahdollista (jätä vähintään 6 mm:n marginaali verisuonten ympärille). Noin 1–2 cm ristiluua (S1-S3) olevaa kudosta voidaan lisätä CTV:hen, jotta se peittää riittävästi esisakraalisia solmukkeita, vaikka tämä on valinnaista ja hoitavan säteilyonkologin harkinnan mukaan. Lisäksi ulkoisten lonkkasolmukkeiden etummaiset reunat, jotka sijaitsevat aivan proksimaalisesti nivuskanavasta, tulisi sulkea pois CTV:stä (solmukkeen CTV:n tulisi pysähtyä reisiluun päähän). Proksimaalisesti CTV:n tulee päättyä 7 mm:n päähän L5-S1-välistä PTV:n huomioon ottamiseksi. CTV:n tulee sisältää inguino-femoraaliset solmut, jos emättimen distaalinen kolmasosa on osallisena kasvaimen kanssa.

PTV:n tulee tarjota 7 mm–1 cm marginaali kaikkiin suuntiin CTV:n ympärillä. Volyymien määritelmät ovat ICRU:n vuoden 1993 raportin nro 50 mukaisia. Fotonisädehoidon määrääminen, tallentaminen ja raportointi sekä vuoden 1999 ICRU:n raportti nro 62.

Kriittiset normaalit ympäröivät rakenteet:

Virtsarakko muotoutuu jokaisessa siivussa, jossa se esiintyy. Peräsuoli muotoillaan jokaisessa siivussa, jossa se esiintyy. Yleisohjeena säteilyonkologi voi pitää peräsuolen maksimaalisen kaudaalisen ulottuvuuden olevan 1,5-2,0 cm istuimen mukuloiden pohjasta. Ennen kaikkea tarvitaan arviointia sen selvittämiseksi, missä peräsuolen loppuu ja sigmoidikoolon alkaa. Siirtymiselle sigmoidiseen paksusuoleen on ominaista sen reitin lisääntynyt kaarevuus ja mutkaisuus. Suoli muotoillaan jokaisessa siivussa, jossa se esiintyy, 2 cm PTV:n yläpuolella suolistopussina ja alempana kuin rektosigmoidiliitos.

Reisiluun päät muotoutuvat kaikissa viipaleissa, joissa ne esiintyvät. Rajoitukset: Osallistujia kehotetaan noudattamaan seuraavia rajoituksia riippumatta siitä, käytetäänkö 3-D-konformaalista tai IMRT-lähestymistapaa.

Ohutsuoli: < 30 % saa ≥ 40 Gy, Dmax < 46 Gy Peräsuoli: < 80 % saa ≥ 40 Gy, Dmax < 55 Gy Virtsarakko: < 50 % saa ≥ 45 Gy, Dmax < 60 Gy Reisipäät: < 50 % vastaanottaa ≥ 40 Gy, Dmax <50 Gy.

Sädehoito

Brakyterapia: Jos emättimen brakyterapiatehoste annetaan protokollassa annettujen kriteerien perusteella. Sen pitäisi alkaa 2 viikon kuluessa ulkoisen säteen RT:n valmistumisesta. Se tulee toimittaa emättimen sylinterin (HDR tai LDR) tai kolpostaattien (LDR) kanssa, ja jos vakavaa jäännössairautta ei ole leikkauksen jälkeen, hoitavan lääkärin on valittava jokin seuraavista:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, viikoittain, määrätty emättimen pinnalle. Annoksen optimointia tulee käyttää pyrkiessä luomaan annoksen kohtuullinen homogeenisuus applikaattorin pinnan ympärille. Emättimen pituus tulee olla vähintään 4 cm.

B) LDR 2000-3500 cGy määrätty emättimen pinnalle 1 lisäyksellä annosnopeudella 40-100 cGy/h. Emättimen pituus tulee olla vähintään 4 cm.

Fyysiset tekijät Jos käytetään intravaginaalista tehostetta, se tulee antaa intraemättimen sylinterin (HDR tai LDR) kanssa. Hyväksyttäviä isotooppeja ovat koboltti tai iridium HDR:lle, radium tai cesium LDR:lle.

8.1 Seurannan kesto Potilaita seurataan kolmen kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden ajan ja kuuden kuukauden välein kolmen vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain tai kuolemaan saakka, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Potilaita seurataan yhteensä enintään 10 vuotta. Testit, kuten CA-125- tai CT-skannaukset, voidaan suorittaa ensisijaisen lääkärin harkinnan mukaan tutkimuksen jälkeen. Potilaita, jotka on poistettu tutkimuksesta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut.

10.1 Tutkimusta edeltävä arviointi Tämä arviointi on suoritettava 21 päivän kuluessa rekisteröitymisestä, ellei toisin mainita. Perusvaatimukset sisältävät perusteellisen historian ja fyysisen tutkimuksen. EKG < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä ja laboratoriokokeet otetaan. Testit sisältävät CBC:n erotuksen, verihiutaleiden määrän, seerumin kemian, mukaan lukien elektrolyytit, kreatiniini, BUN, glukoosi, magnesium, kalsium, albumiini, fosfori, maksan toimintakokeet, CA-125 ja virtsaanalyysi.

UPSC:n histologinen dokumentaatio vaaditaan. Esitutkimus CA125, rinnan, vatsan ja lantion CT-skannaus ja CXR (ei vaadita, jos rintakehän TT on saatavilla).

10.2 Testit hoidon aikana: Katso Liite A (Tutkimusaikataulu) Viikoittain: CBC erotus- ja verihiutaleiden määrällä Joka 3. viikko (jokainen sykli): CBC differentiaali- ja verihiutaleiden elektrolyytit, BUN, kreatiniini, glukoosi, magnesium, kalsium, fosfori, albumiini, CA125. Joka 3. viikko (jokainen sykli): Täydellinen järjestelmien tarkistus ja täydellinen fyysinen tarkastus, mukaan lukien lantion tutkimus, kliininen ototoksisuuden ja neuropatian arviointi. Paino ja suorituskyvyn tila dokumentoidaan.

10.3 Tutkimuksen lopun arviointi Tämä arviointi sisältää täydellisen historian ja fyysisen tutkimuksen sekä painon ja suorituskyvyn tilan dokumentoinnin. Laboratoriokokeissa on täydellinen verenkuva erotus- ja verihiutaleiden määrällä, elektrolyytit, BUN, kreatiniini, glukoosi, magnesium, kalsium, fosfori, albumiini, CA125 ja virtsaanalyysi. Rintakehän, vatsan ja lantion CT-skannaus tehdään koko IP/karboplatiiniprotokollan päätyttyä tai aikaisemmin, jos niin on aihetta.

10.4 Seuranta Potilaat arvioidaan 3 kuukauden välein ensimmäisten 2 vuoden ajan ja 6 kuukauden välein seuraavien 3 vuoden ajan. Jokaisen käynnin arviointi sisältää täydellisen historian ja fyysisen tutkimuksen sekä painon ja suorituskyvyn tilan dokumentoinnin. Tällä seurantajaksolla suoritettavat laboratoriokokeet ovat ensisijaisen palveluntarjoajan harkinnan mukaan, mutta yleensä ne sisältävät täydellisen verenkuvan erotus- ja verihiutaleiden määrällä, elektrolyytit, BUN, kreatiniini, glukoosi, magnesium, kalsium, fosfori, albumiini, CA125, virtsaanalyysi . Valvontakuvaus, kuten TT-skannaus, suoritetaan palveluntarjoajan harkinnan mukaan, mutta yleensä se tehdään vuosittain tai aikaisemmin, jos se on kliinisesti aiheellista. Yhteensä 5 vuoden kuluttua potilaita nähdään vuosittain.