Seröst livmoderkarcinom och adjuvant kombinerad intraperitoneal kemoterapi och strålning

BEHANDLINGSPLAN 5.1 Doseringsriktlinjer 5.1.1 Kemoterapi Paclitaxel är tillgänglig kommersiellt. Paklitaxel 135 mg/m2 ges under 1 timme i 250-500 ml 5 % dextros eller normal koksaltlösning. Premedicinering för att förebygga anafylaktiska reaktioner med antihistaminer och/eller steroider bör administreras enligt standardpraxis. Paklitaxel bör ges först med tanke på risken för omedelbar läkemedelskänslighetsreaktion. Efter dag 8 av cykeln kommer paklitaxel att ges IP vid 60 mg/m2. Efter infusion kommer patienten att uppmanas att byta position med 15 minuters intervall i två timmar för att säkerställa adekvat intraabdominal distribution. Inga försök kommer att göras för att hämta infusatet, men om det finns en stor mängd ascites kan ascites dräneras genom paracentesis eller åtkomst till porten före instillation av läkemedel.

Carboplatin är tillgängligt kommersiellt. Karboplatin ska rekonstitueras i 500-1000 cc normal koksaltlösning värmd till 37 °C (när det är möjligt) och infunderas genom en peritoneal kateter så snabbt som möjligt. Det är att föredra att ytterligare 1000 ml varm koksaltlösning infunderas efter IP Carboplatin, eller 500 ml uppvärmd normal koksaltlösning som infunderas före och efter IP Carboplatin för att hjälpa till med läkemedelsdispergering i bukhålan, för en total volym på cirka två liter. Efter infusion kommer patienten att uppmanas att byta position med 15 minuters intervall i två timmar för att säkerställa adekvat intraabdominal distribution. Inga försök kommer att göras för att hämta infusatet, men om det finns en stor mängd ascites kan ascites dräneras genom paracentesis eller åtkomst till porten före instillation av läkemedel. Karboplatin vid en AUC på 6,0 kommer att administreras intraperitonealt (om det finns en tidigare strålbehandlingshistoria, skulle AUC på 5 användas). AUC-baserad dosering enligt beskrivning av Calvert et al. kommer att vara enligt följande formel: Dos (mg) = AUC x (GFR + 25).

Den initiala GOG-studien med kombinationsbehandling med paklitaxel och karboplatin utfördes på patienter med optimalt debulkat ovariepitelialkarcinom.40 Vid den tiden var karboplatindosen en AUC på 7,5. Sedan dess har flera stora samarbetsförsök utförts med AUC på 6,0 och till och med 5,0. Den lägre dosen av karboplatin verkar inte äventyra läkemedlens effektivitet och är förknippad med mindre toxicitet.41-43 Där AUC är som anges ovan och GFR är den beräknade njurfunktionen enligt metoden för Cockcroft och Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-ålder)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Där Scr är serumkreatininnivån. Utredarna kommer att använda GFR på 125 ml/min som cutoff enligt NCI:s riktlinjer.

Efter 6 cykler av IV/IP kemoterapi bör en CT av bröst, buk och bäcken göras för sjukdomsövervakning innan man fortsätter med strålbehandling (se avsnitt 5.4). Om det är kliniskt indicerat kan den primära onkologen ha möjlighet att fortsätta med datortomografi efter 3 cykler av kemoterapi.

5.1.2 Antiemetiska regimer

Illamående och kräkningar förväntas vara en biverkning. Följande representativa antiemetiska regim föreslås:

Ondansetron 8-32 mg IV eller PO 30 minuter före administrering av kemoterapi och dexametason 10-20 mg IV eller PO 30 minuter före administrering av läkemedel.

Aprepitant 125 mg PO en timme före kemoterapi dag 1 och 80 mg daglig PO dag 2 och 3 för patienter som har illamående eller kräkningar med karboplatin (de intravenösa formuleringarna kan ersättas när sådana finns).

Granisetron 10 mcg/kg IV (eller 2 mg PO) 30 minuter före kemoterapi, dexametason 10-20 mg IV 30 minuter före kemoterapi 5.2 Specifikationer för intraperitoneal enhet: Införande av peritoneal kateter kan göras enligt följande procedurer enligt nedan: 1) vid tidpunkten för den ursprungliga laparotomi 2) laparoskopisk placering 3) interventionell radiologi guidad placering. Silikonkatetrar är att föredra. Det finns kontroverser mellan användningen av venösa 9.6 silikonkatetrar eller silikon IP-portar med fenestrationer. Bardport silikon peritoneal kateter 14,3 Fr (beställningsnummer 0603006) är den föredragna katetern. Detta har godkänts av FDA för IP-terapi. 9,6 Fr enkellumen IV-åtkomstenhet är också acceptabel. Likvärdiga eller liknande enheter är acceptabla om silikon som är tillräckligt stort för att inte böjas och utan Dacron-manschett.

Procedur vid tidpunkten för den ursprungliga laparotomi:

1. VID slutförandet av laparotomi strax innan snittet stängs, gör ett 3-4 centimeters snitt över den nedre kustmarginalen på den sida där katetern ska placeras. Snittet bärs ner till fascian med hjälp av trubbig och skarp dissektion.
2. En subkutan ficka överlägsen snittet är utformad något större än portalens diameter.
3. Välj ett område flera centimeter nedanför och lateralt om naveln som kateterns peritoneala ingångsställe. Förbered en subkutan tunnel från portalfickan till platsen i peritonealhålan så att katetern kan komma in i buken och dra katetern genom den subkutana vävnaden in i buken med hjälp av en tunnelanordning.
4. Fäst katetern på portalen enligt tillverkarens instruktioner och suturera portalen på plats med permanent sutur (dvs. 2-0 prolene) till fascian som ligger över bröstkorgen. Se till att kemoterapisjuksköterskorna kommer att kunna känna porten och stabilisera den på bröstväggen för enkel åtkomst med Hubernål i framtiden. Se till att Huber-nålen inte behöver gå genom såret för att komma åt porten; porten ska ligga över portens incisionsställe.
5. Efter att ha spolat systemet med heparin 100 enheter per ml för att fastställa att flödet inte är blockerat och inga läckor finns, placera den distala änden av katetern till önskat infusionsställe, med minst 10 cm fri kateter i buken. Låt inte katetern vara tillräckligt lång för att nå urinblåsan, slidan eller ändtarmen.
6. Stäng snitt och placera en Hubernål transdermalt i portalen om katetern ska spolas omedelbart efter operationen. Vänta minst 24 timmar innan patienten behandlas efter placering av IP-porten och vänta på att mag-tarmfunktionen återgår (tolereras vanlig kost och normal tarmrörelse) efter större laparotomi.

Postoperativ procedur med mini laparotomi (video tillgänglig på SGO.org och GOG.org)

1. Välj en plats flera centimeter under och lateralt om naveln och gör ett snitt genom hud, subkutan vävnad och fascia. Separera rektusmuskeln och gå in i bukhinnan. Kunskap om tidigare kirurgiska resektioner och aktuell anatomi kommer att hjälpa till vid val av plats.
2. Dra katetern från subkutan vävnad in i bukhålan genom bukväggens fulla tjocklek (fascia, muskel, peritoneum) från en intilliggande plats (inte genom snittet) under direkt visualisering för att förhindra skada på tarmen. Detta kan åstadkommas med en tonsillklämma eller tunnelanordning.
3. Katetern måste lämnas i bukhålan minst 10 cm för att förhindra migration ut ur bukhålan.
4. Den motsatta änden av katetern tunnlas upp till kustmarginalen där den är fäst vid en implanterad port enligt beskrivningen ovan. Katetern lämnas tillräckligt länge för att inte dras tillbaka, men inte tillräckligt länge för att nå slidan, ändtarmen eller urinblåsan. Den lämnas i allmänhet minst 10 cm in i bukhålan.

Postoperativ laparoskopiskt assisterad kirurgisk implantation av Port

1. Laparoskopisk placering av en IP-kateter är vanligtvis möjlig från en vänstra övre kvadrant. Kunskap om tidigare utförda procedurer (dvs. tarmresektioner och anastomosställen) och tumörens placering kommer att informera kirurgen om det bästa tillvägagångssättet och vilka platser som ska undvikas.
2. När bukhålan väl kan visualiseras kan en andra punktering användas för att få tillgång till bukhålan och sedan tunnlas katetern i den subkutana vävnaden till den planerade portfickan.

Hamnplacering under interventionell radiologisk vägledning

Interventionell radiologi kan också placera IP-katetrar, om så önskas av behandlande läkare. Kunskaper om anatomi och de bästa platserna för placering bör kommuniceras mellan den primära läkaren eller kirurgen och radiologen. CT eller ultraljud kan ge direkt åtkomst till peritonealhålan, följt av subkutan tunnling till den främre bröstväggen för lämplig portplacering och kateterfäste.

Strålning:

Strålbehandling kommer att ges efter läkarens bedömning efter den sjätte cykeln av kemoterapi.

Fysiska faktorer: All behandling kommer att levereras av megaspänningsutrustning från 6 MV till maximalt 25 MV fotoner. Cobalt-60-utrustning kommer inte att accepteras för behandling enligt detta protokoll. Tomoterapi är tillåtet.

Lokalisering och simuleringsmetoder: Lokaliseringsbilder tagna på den konventionella eller CT-simulatorn kommer att vara nödvändiga i alla fall.

Behandlingsplan och dosspecifikation: Patienter kan behandlas med antingen konventionella strålterapimetoder eller med IMRT. Användningen av individualiserad anpassad blockering krävs.

Daglig tumördos, total dos och total behandlingstid: En daglig tumördos på 180 cGy per dag kommer att ges till en total dos på 4500 cGy (180 cGy x 25 behandlingar) på cirka fem veckor. Behandling kommer att ges 5 dagar i veckan, från måndag till fredag. Dosfördelning (plats): Dosen till CTV:n bör inte variera med mer än +/- 5 % från den föreskrivna dosen för 3D-konforma planer. Användningen av vävnadskilar och/eller kompenserande filter kan vara nödvändig för att uppnå detta mål. Som en allmän regel kommer endast strålbehandling från bäckenet att ges, såvida det inte finns avbildning, intraoperativ, histologisk eller andra tecken på inblandning i para-aorta noder.

Om det finns tumörförlängning in i slidan kommer de yttre strålfälten att modifieras för att inkludera sjukdomsvolymen med minst 2 cm marginal. För involvering av den distala 1/3 av slidan, bör inguino-femorala noder också täckas i de externa strålens RT-portar. Om patientens tumör sträcker sig in i livmoderhalsen, eller invaderar djupt och sträcker sig in i det nedre livmodersegmentet, eller om det förekommer invasion av lymf- och kärlutrymme av tumör, eller om tumören har sträckt sig in i slidan, kommer en sådan patient att få intravaginal boost brachyterapi

Strålbehandlingsvolymer och teknik

Bäckenfält: 3D Conformal

Portal- och behandlingsvolymdefinition:

Gränserna är som följer:

AP/PA-fält: Cephalad Border:

En tvärgående linje ritad inom 2 cm från L5-S1-mellanrummet eller högre om nödvändigt för att inkludera kända områden med lymfkörtelinblandning av tumör.

AP/PA-fält: Caudal gräns:

Mittdelen av obturatorns foramen eller minst 4 cm marginal på slidmanschetten, helst definierad av placering av markörfrö eller genom placering av en vaginal pinne vid simuleringstillfället.

Laterala gränser: >1 cm utanför den laterala marginalen på det sanna bäckenet på dess bredaste punkter.

Alternativt är det acceptabelt att använda en datortomografi för att skissera målkärlen med en kant på minst 1 cm.

Laterala bäckenfält:

Cephalad- och caudalgränserna är samma som ovan.

Främre kant:

En horisontell linje dragen anterior till symphysis pubis. När den förlängs i cephaladriktningen ska denna linje passera minst 1 cm anteriort till kända nodalregioner eller, i avsaknad av röntgendokumentation, bör linjen passera minst 1,5 cm anteriort till L5-kotkroppen. Individuella anpassade block kan användas för att uppnå detta mål.

Bakre kant:

En cephalo-caudal linje som går genom den tredje sakrala kotan. Alla ansträngningar bör göras för att inkludera den övre slidstumpen med en marginal på minst 3 cm.

Immobilisering av IMRT-patient: Före simulering rekommenderas att röntgentät markör sätts in i vaginalspetsen för att hjälpa till att identifiera området genom CT-skanning. Patienterna ska immobiliseras i ryggläge i en immobiliseringsanordning. Patienterna ska behandlas i immobiliseringsanordningen. Tjockleken på CT-skanningen bör vara 3 mm eller mindre genom området som innehåller PTV:n, sträcka sig från minst L3-4-nivå till under perineum.

Simulering: CT-simulering krävs för att definiera klinisk målvolym (CTV) och planeringsmålvolym (PTV). CT-skanningen ska göras i samma position och immobiliseringsanordning som för behandling. Användningen av IV-kontrast och tarmprep-kontrast rekommenderas starkt för bättre avgränsning av de kontrastförstärkta bäckenkärlen som används som surrogat för regional nodalavgränsning, såväl som tunntarmskonturering.

Konturering av målvolymerna:

Se RTOG Gynecological Atlas för volymspecifikation. Atlasen kan nås på RTOG:s webbplats på: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Den kliniska målvolymen (CTV) definieras som den vaginala spetsen utöver de bäckennodalregioner som ligger inom fältgränserna som anges i avsnitt 4.61. Om gas/avföring utvidgar ändtarmen, ska CTV:n utökas till att omfatta den främre halvan av ändtarmen för att ta hänsyn till evakuering av ändtarmen. Den nodala delen av CTV:n bör inkludera de interna (hypogastriska och obturatoriska) och externa iliacella lymfkörtlarna. CTV:n bör avgränsas med hjälp av de kontrastförstärkta (helst IV-kontrast administrerade) höftkärlen, förutom den perinodala mjukvävnaden (minst 6 mm axiell marginal runt kärlen). Ben och intraperitoneal tunntarm ska uteslutas från CTV så mycket som möjligt (lämna minst 6 mm marginal runt kärlen). Ungefär 1-2 cm vävnad anterior till korsbenet (S1-S3) kan läggas till CTV för adekvat täckning av pre-sakrala noder, även om detta är valfritt och efter bedömning av den behandlande strålningsonkologen. Dessutom bör den mest anterolaterala marginalen av de externa höftbenen som ligger precis proximalt till inguinalkanalen uteslutas från CTV (nodal CTV ska stanna vid lårbenshuvudet). Proximalt bör CTV:n sluta 7 mm från mellanrummet L5-S1 för att ta hänsyn till PTV:n. CTV:n bör inkludera inguino-femoral noder om den distala tredjedelen av slidan är involverad med tumör.

PTV:n ska ge en marginal på 7 mm-1 cm i alla riktningar runt CTV:n. Definitionerna av volymer kommer att vara i enlighet med 1993 års ICRU-rapport #50. Förskrivning, registrering och rapportering av fotonstråleterapi och 1999 ICRU-rapport #62.

Kritiska normala omgivande strukturer:

Blåsan kommer att kontureras i varje skiva där den dyker upp. Rektum kommer att kontureras i varje skiva där den förekommer. Som en allmän riktlinje kan strålningsonkologen anse att den maximala kaudala utsträckningen av ändtarmen är 1,5-2,0 cm från botten av ischialknölarna. Överlägset kommer bedömning att krävas för att fastställa var ändtarmen slutar och sigmoid tjocktarmen börjar. Övergången till sigmoid kolon markeras av ökad krökning och slingrande i dess väg. Tarmen kommer att kontureras i varje skiva där den förekommer, 2 cm ovanför PTV:n som tarmpåse och lägre än den rectosigmoida korsningen.

Lårbenshuvuden kommer att kontureras i alla skivor där de förekommer. Begränsningar: Deltagare uppmuntras starkt att respektera följande gränser, oavsett om 3D-konforma eller IMRT-metoder används.

Tunntarm: <30% för att få ≥ 40Gy, Dmax <46 Gy Rektum: < 80% för att få ≥ 40Gy, Dmax <55 Gy Blåsa: < 50% för att få ≥ 45Gy, Dmax <60 Gy Lårbenshuvuden: < 50% till ta emot ≥ 40Gy, Dmax <50 Gy.

Strålbehandling

Brachyterapi: Om en vaginal brachyterapiboost ska ges utifrån de kriterier som anges i protokollet. Det bör påbörjas inom 2 veckor efter det att den externa strålen RT färdigställts. Den ska levereras med en vaginal cylinder (HDR eller LDR) eller kolpostats (LDR), och i frånvaro av allvarlig kvarvarande sjukdom efter operation måste den behandlande läkaren välja något av följande:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, veckovis, ordinerat vid vaginalytan. Dosoptimering bör användas i ett försök att skapa rimlig doshomogenitet runt applikatorns yta. Minst 4 cm vaginal längd bör behandlas.

B) LDR 2000-3500 cGy förskrivet vid vaginalytan i 1 insättning med en doshastighet på 40-100 cGy/h. Minst 4 cm vaginal längd bör behandlas.

Fysiska faktorer Om en intravaginal boost ska användas ska den levereras med en intravaginal cylinder (HDR eller LDR). Acceptabla isotoper inkluderar kobolt eller iridium för HDR, radium eller cesium för LDR.

8.1 Uppföljningens varaktighet Patienterna kommer att följas var tredje månad under de första två åren, och var sjätte månad i tre år och årligen därefter, eller fram till döden, beroende på vilket som inträffar först. Totalt kommer patienter att följas i högst 10 år. Tester såsom CA-125 eller CT-skanningar kan utföras efter bedömning av primärläkaren efter avslutad studie. Patienter som tas bort från studien på grund av oacceptabla biverkningar kommer att följas tills biverkningen upphör eller stabiliseras.

10.1 Utvärdering förstudie Denna utvärdering kräver slutförande inom 21 dagar efter registrering, om inte annat beskrivs. Baslinjekraven kommer att bestå av en grundlig historia och fysisk undersökning. Ett EKG < 6 månader före registrering och laboratorietester kommer att erhållas. Tester inkluderar CBC med differential, trombocytantal, serumkemi, inklusive elektrolyter, kreatinin, BUN, glukos, magnesium, kalcium, albumin, fosfor, leverfunktionstester, CA-125 och urinanalys.

Histologisk dokumentation av UPSC krävs. Förstudie CA125, CT-skanning av bröst, buk och bäcken samt CXR (krävs inte om CT av bröstet är tillgänglig) kommer att erhållas.

10.2 Tester under behandling: Se Bilaga A (Studieschema) Varje vecka: CBC med differential- och trombocytantal Var tredje vecka (varje cykel): CBC med differential- och trombocytantal elektrolyter, BUN, kreatinin, glukos, magnesium, kalcium, fosfor, albumin, CA125. Var 3:e vecka (varje cykel): Fullständig genomgång av system och fullständig fysisk undersökning, inklusive bäckenundersökning, klinisk utvärdering för ototoxicitet och neuropati. Vikt och prestationsstatus kommer att dokumenteras.

10.3 Slutet av studieutvärdering Denna utvärdering inkluderar en fullständig historia och fysisk undersökning och dokumentation av vikt och prestationsstatus. Laboratorietester inkluderar ett komplett blodvärde med differential- och trombocytantal, elektrolyter, BUN, kreatinin, glukos, magnesium, kalcium, fosfor, albumin, CA125 och urinanalys. CT-skanning av bröst, buk och bäcken kommer att erhållas när hela IP/karboplatinprotokollet har slutförts eller tidigare om indikerat.

10.4 Uppföljning Patienterna kommer att utvärderas var 3:e månad under de första 2 åren och var 6:e ​​månad under de kommande 3 åren. Utvärdering vid varje besök inkluderar en fullständig historia och fysisk undersökning och dokumentation av vikt och prestationsstatus. Laboratorietester som ska utföras under denna uppföljningsperiod är upp till primär leverantörs gottfinnande, men inkluderar i allmänhet ett fullständigt blodvärde med differential- och trombocytantal, elektrolyter, BUN, kreatinin, glukos, magnesium, kalcium, fosfor, albumin, CA125, urinanalys . Övervakningsavbildning såsom CT-skanning utförs efter leverantörens gottfinnande, men utförs vanligtvis årligen eller tidigare om det är kliniskt indicerat. Efter totalt 5 år kommer patienter att ses årligen.