Uterus sereus carcinoom en adjuvans gecombineerde intraperitoneale chemotherapie en bestraling

BEHANDELINGSPLAN 5.1 Doseringsrichtlijnen 5.1.1 Chemotherapie Paclitaxel is in de handel verkrijgbaar. Paclitaxel 135 mg/m2 wordt gedurende 1 uur gegeven in 250-500 ml 5% dextrose of normale zoutoplossing. Premedicatie ter voorkoming van anafylactische reacties met antihistaminica en/of steroïden dient volgens de standaardpraktijk te worden toegediend. Paclitaxel dient als eerste te worden gegeven gezien het risico op een onmiddellijke geneesmiddelgevoeligheidsreactie. Volgend op dag 8 van de cyclus zal paclitaxel IP worden gegeven in een dosering van 60 mg/m2. Na de infusie wordt de patiënt gevraagd gedurende twee uur om de 15 minuten van houding te veranderen om te zorgen voor een adequate intra-abdominale distributie. Er zal geen poging worden gedaan om het infuus op te halen, maar als er een grote hoeveelheid ascites aanwezig is, kan ascites worden gedraineerd door middel van paracentese of via een toegangspoort voordat het geneesmiddel wordt toegediend.

Carboplatine is in de handel verkrijgbaar. Carboplatine moet worden gereconstitueerd in 500-1000 cc normale zoutoplossing, opgewarmd tot 37 °C (indien mogelijk) en zo snel mogelijk via een peritoneale katheter worden toegediend. Het heeft de voorkeur dat een extra 1000 ml warme zoutoplossing wordt geïnfundeerd na IP Carboplatin, of 500 ml verwarmde normale zoutoplossing geïnfundeerd voor en na IP Carboplatin om te helpen bij de verspreiding van het geneesmiddel door de peritoneale holte, voor een totaal volume van ongeveer twee liter. Na de infusie wordt de patiënt gevraagd gedurende twee uur om de 15 minuten van houding te veranderen om te zorgen voor een adequate intra-abdominale distributie. Er zal geen poging worden gedaan om het infuus op te halen, maar als er een grote hoeveelheid ascites aanwezig is, kan ascites worden gedraineerd door middel van paracentese of via een toegangspoort voordat het geneesmiddel wordt toegediend. Carboplatine met een AUC van 6,0 zal intraperitoneaal worden toegediend (als er een voorgeschiedenis is van radiotherapie, wordt een AUC van 5 gebruikt). Op AUC gebaseerde dosering zoals beschreven door Calvert et al. zal volgens de volgende formule zijn: Dosis (mg) = AUC x (GFR + 25).

De initiële GOG-studie met een combinatie van paclitaxel en carboplatinetherapie werd uitgevoerd bij patiënten met optimaal debulked ovariumepitheelcarcinoom.40 Op dat moment was de dosis carboplatine een AUC van 7,5. Sindsdien zijn er meerdere grote coöperatieve onderzoeken uitgevoerd met AUC's van 6,0 en zelfs 5,0. De lagere dosering van carboplatine lijkt de werkzaamheid van de geneesmiddelen niet in gevaar te brengen en gaat gepaard met minder toxiciteit.41-43 Waar AUC is zoals hierboven vermeld en GFR de berekende nierfunctie is volgens de methode van Cockcroft en Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-leeftijd)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Waarbij Scr het serumcreatininegehalte is. Onderzoekers zullen een GFR van 125 ml/min gebruiken als grens volgens de NCI-richtlijnen.

Na 6 cycli van IV/IP-chemotherapie moet een CT van de borstkas, de buik en het bekken worden gemaakt voor ziektesurveillance alvorens over te gaan tot radiotherapie (zie rubriek 5.4). Indien klinisch geïndiceerd, kan de primaire oncoloog de optie hebben om door te gaan met de CT-beeldvorming na 3 cycli chemotherapie.

5.1.2 Anti-emetische regimes

Misselijkheid en braken worden als bijwerking verwacht. Het volgende representatieve anti-emetische regime wordt voorgesteld:

Ondansetron 8-32 mg IV of PO 30 minuten vóór toediening van chemotherapie en dexamethason 10-20 mg IV of PO 30 minuten vóór toediening van het geneesmiddel.

Aprepitant 125 mg oraal een uur vóór de chemotherapie op dag 1 en 80 mg dagelijks oraal op dag 2 en 3 voor patiënten met misselijkheid of braken door carboplatine (de intraveneuze formuleringen kunnen worden vervangen indien beschikbaar).

Granisetron 10 mcg/kg i.v. (of 2 mg oraal) 30 minuten voorafgaand aan chemotherapie, dexamethason 10-20 mg i.v. 30 minuten voorafgaand aan chemotherapie 5.2 Specificaties van het intraperitoneale hulpmiddel: Het inbrengen van een peritoneale katheter kan worden gedaan volgens de onderstaande procedures: 1) ten tijde van de oorspronkelijke laparotomie 2) laparoscopische plaatsing 3) interventieradiologie geleide plaatsing. Siliconen katheters hebben de voorkeur. Er bestaat controverse tussen het gebruik van veneuze 9.6 siliconenkatheters of siliconen IP-poorten met vensters. Bardport siliconen peritoneale katheter 14.3 Fr (bestelnummer 0603006) is de voorkeurskatheter. Dit is door de FDA goedgekeurd voor IP-therapie. Het 9,6 Fr IV-toegangsapparaat met enkel lumen is ook acceptabel. Gelijkwaardige of vergelijkbare apparaten zijn acceptabel als siliconen groot genoeg zijn om niet te knikken en zonder een Dacron-manchet.

Procedure ten tijde van de oorspronkelijke laparotomie:

1. Maak na voltooiing van de laparotomie net voor het sluiten van de incisie een incisie van 3-4 centimeter over de onderste ribbenboog aan de kant waar de katheter moet worden geplaatst. De incisie wordt met stompe en scherpe dissectie naar de fascia gebracht.
2. Een onderhuidse zak boven de incisie is iets groter gevormd dan de diameter van het portaal.
3. Selecteer een gebied enkele centimeters onder en lateraal van de navel als de peritoneale ingangsplaats van de katheter. Maak een onderhuidse tunnel van de portaalzak naar de plaats in de peritoneale holte zodat de katheter de buik kan binnendringen en trek de katheter door het onderhuidse weefsel in de buik met behulp van een tunnelapparaat.
4. Bevestig de katheter aan het portaal volgens de instructies van de fabrikant en hecht het portaal op zijn plaats met een permanente hechtdraad (d.w.z. 2-0 prolene) naar de fascia die over de ribbenkast ligt. Zorg ervoor dat de chemotherapeuten de poort kunnen voelen en stabiliseren op de borstwand voor gemakkelijke toegang met de Huber-naald in de toekomst. Zorg ervoor dat de Huber-naald niet door de wond hoeft te gaan om toegang te krijgen tot de poort; de poort moet boven de incisieplaats van de poort liggen.
5. Na het spoelen van het systeem met heparine 100 eenheden per ml om vast te stellen dat de doorstroming niet wordt belemmerd en er geen lekken zijn, plaatst u het distale uiteinde van de katheter op de gewenste infusieplaats, met ten minste 10 cm vrije katheter in de buik. Laat de katheter niet lang genoeg zijn om de blaas, vagina of endeldarm te bereiken.
6. Sluit de incisies en plaats een Huber-naald transdermaal in het portaal als de katheter in de onmiddellijke postoperatieve periode zal worden geïrrigeerd. Wacht minimaal 24 uur voordat u de patiënt behandelt na plaatsing van de IP-poort en wacht op terugkeer van de gastro-intestinale functie (normaal dieet getolereerd en normale stoelgang) na een grote laparotomie.

Postoperatieve procedure met mini-laparotomie (video beschikbaar op SGO.org en GOG.org)

1. Selecteer een locatie enkele centimeters onder en lateraal van de navel en maak een incisie door de huid, het onderhuidse weefsel en de fascia. Scheid de rectusspier en ga het peritoneum binnen. Kennis van de eerdere chirurgische resecties en de huidige anatomie zal helpen bij het kiezen van de locatie.
2. Trek de katheter vanuit het onderhuidse weefsel in de peritoneale holte door de volledige dikte van de buikwand (fascia, spier, peritoneum) vanaf een aangrenzende locatie (niet door de incisie) onder directe visualisatie om letsel aan de darm te voorkomen. Dit kan worden bereikt met een amandelklem of een tunnelapparaat.
3. De katheter moet minimaal 10 cm in de buikholte blijven om migratie uit de peritoneale holte te voorkomen.
4. Het tegenoverliggende uiteinde van de katheter wordt getunneld tot aan de ribbenboog, waar hij wordt vastgemaakt aan een geïmplanteerde poort, zoals hierboven beschreven. De katheter wordt lang genoeg gelaten om niet terug te trekken, maar niet lang genoeg om de vagina, het rectum of de blaas te bereiken. Het wordt over het algemeen minstens 10 cm in de peritoneale holte gelaten.

Postoperatieve laparoscopisch geassisteerde chirurgische implantatie van Port

1. Laparoscopische plaatsing van een IP-katheter is meestal mogelijk vanuit een linkerbovenkwadrantbenadering. Kennis van de eerder uitgevoerde procedures (d.w.z. darmresecties en plaatsen van anastomose) en de locatie van de tumor zullen de chirurg informeren over de beste aanpak en welke locaties moeten worden vermeden.
2. Zodra de peritoneale holte kan worden gevisualiseerd, kan een tweede punctie worden gebruikt om toegang te krijgen tot de peritoneale holte en vervolgens wordt de katheter in de onderhuidse weefsels getunneld naar de geplande poortpocket.

Poortplaatsing onder Interventionele Radiologische begeleiding

Interventionele radiologie kan ook IP-katheters plaatsen, indien de behandelaar daar de voorkeur aan geeft. Kennis van anatomie en de beste plaatsen voor plaatsing moeten worden gecommuniceerd tussen de primaire zorgverlener of chirurg en de radioloog. CT of echografie kan directe toegang tot de peritoneale holte mogelijk maken, gevolgd door subcutane tunneling naar de voorste borstwand voor de juiste plaatsing van de poort en bevestiging van de katheter.

Straling:

Bestralingstherapie wordt naar goeddunken van de zorgverlener geleverd na de 6e cyclus van chemotherapie.

Fysieke factoren: Alle behandelingen worden geleverd door megavoltage-apparatuur variërend van 6 MV tot maximaal 25 MV fotonen. Cobalt-60-apparatuur is niet acceptabel voor behandeling volgens dit protocol. Tomotherapie is toegestaan.

Lokalisatie- en simulatiemethoden: Lokalisatiebeelden gemaakt op de conventionele of CT-simulator zijn in alle gevallen nodig.

Behandelplan en dosisspecificatie: Patiënten kunnen worden behandeld met conventionele bestralingstherapieën of met IMRT. Het gebruik van geïndividualiseerde aangepaste blokkering is vereist.

Dagelijkse tumordosis, totale dosis en totale behandeltijd: Een dagelijkse tumordosis van 180 cGy per dag wordt gegeven tot een totale dosis van 4500 cGy (180 cGy x 25 behandelingen) in ongeveer vijf weken. De behandeling wordt 5 dagen per week gegeven, van maandag tot en met vrijdag. Dosisverdeling (Site): De dosis naar de CTV mag niet meer dan +/- 5% afwijken van de voorgeschreven dosering voor 3D-conforme plannen. Het gebruik van weefselwiggen en/of compenserende filters kan nodig zijn om dit doel te bereiken. Als algemene regel geldt dat alleen bekkenbestraling wordt gegeven, tenzij er beeldvorming, intraoperatieve, histologische of andere aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van de para-aortaklier.

Als er tumoruitbreiding is in de vagina, worden de externe bundelvelden aangepast om het ziektevolume op te nemen met een marge van ten minste 2 cm. Voor betrokkenheid van het distale 1/3 van de vagina moeten ook inguino-femorale knopen worden bedekt in de externe bundel-RT-poorten. Als de tumor van de patiënt zich uitstrekt tot in de baarmoederhals, of diep binnendringt en zich uitstrekt tot in het onderste baarmoedersegment, of als er sprake is van invasie van de lymfevasculaire ruimte door de tumor, of als de tumor zich heeft uitgebreid tot in de vagina, zal een dergelijke patiënt intravaginale boost-brachytherapie krijgen.

Stralingstherapie Volumes en techniek

Bekkenveld: 3D-conform

Definitie van portaal en behandelingsvolume:

De grenzen zijn als volgt:

AP/PA-velden: Cephalad Grens:

Een dwarslijn getrokken binnen 2 cm van de L5-S1-tussenruimte of hoger indien nodig om bekende gebieden van lymfeklieraantasting door tumor mee te nemen.

AP/PA-velden: staartgrens:

Het middengedeelte van het foramen obturator of een marge van minimaal 4 cm op de vaginale manchet, bij voorkeur gedefinieerd door plaatsing van markerzaadjes of door plaatsing van een vaginaal uitstrijkje op het moment van simulatie.

Laterale randen:> 1 cm voorbij de laterale rand van het ware bekken op de breedste punten.

Als alternatief is het gebruik van een CT-scan om de doelbloedvaten te omlijnen met een rand van ten minste 1 cm acceptabel.

Laterale bekkenvelden:

De cephalad en caudale grenzen zijn hetzelfde als hierboven.

Voorrand:

Een horizontale lijn getrokken voor de symphysis pubis. Bij verlenging in de richting van het hoofd moet deze lijn ten minste 1 cm anterieur van de bekende knoopgebieden lopen of, bij gebrek aan radiografische documentatie, moet de lijn ten minste 1,5 cm anterieur van het L5-wervellichaam lopen. Geïndividualiseerde aangepaste blokken kunnen worden gebruikt om dit doel te bereiken.

achterste rand:

Een cephalo-caudale lijn die door de derde sacrale wervel loopt. Alles moet in het werk worden gesteld om de bovenste vaginale stomp op te nemen met een marge van minimaal 3 cm.

IMRT-patiëntimmobilisatie: Voorafgaand aan de simulatie wordt aanbevolen om een ​​radiopake marker in de vaginale apex te plaatsen om het gebied te helpen identificeren met een CT-scan. Patiënten moeten in rugligging worden geïmmobiliseerd in een immobilisatie-apparaat. Patiënten moeten worden behandeld in het immobilisatieapparaat. De dikte van de CT-scan moet 3 mm of kleiner zijn door het gebied dat de PTV bevat, zich uitstrekkend van ten minste L3-4-niveau tot onder het perineum.

Simulatie: CT-simulatie is vereist om het klinische doelvolume (CTV) en het planningsdoelvolume (PTV) te definiëren. De CT-scan moet worden gemaakt in dezelfde positie en hetzelfde immobilisatieapparaat als voor de behandeling. Het gebruik van IV-contrast en darmvoorbereidingscontrast wordt ten zeerste aanbevolen voor een betere afbakening van de bekkenvaten met contrastversterking die worden gebruikt als surrogaat voor respectievelijk regionale knoopafbakening, evenals dunne darmcontouren.

Contouren van de doelvolumes:

Raadpleeg de RTOG Gynaecologische Atlas voor volumespecificaties. De atlas is toegankelijk via de RTOG-website op: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Het Clinical Target Volume (CTV) wordt gedefinieerd als de vaginale apex naast de regio's van de bekkenklieren die binnen de veldgrenzen liggen die worden gegeven in Sectie 4.61. Als gas/ontlasting het rectum doet uitzetten, moet de CTV worden uitgebreid tot de voorste helft van het rectum om rekening te houden met evacuatie van het rectum. Het nodale gedeelte van de CTV moet de interne (hypogastrische en obturator) en externe iliacale lymfeklierregio's omvatten. De CTV moet worden afgebakend met behulp van de iliacale vaten met contrastmiddel (bij voorkeur IV-contrast toegediend), naast het perinodale zachte weefsel (minimaal 6 mm axiale marge rond de vaten). Bot en intraperitoneale dunne darm moeten zoveel mogelijk worden uitgesloten van de CTV (met een marge van ten minste 6 mm rond de vaten). Ongeveer 1-2 cm weefsel anterieur van het heiligbeen (S1-S3) kan worden toegevoegd aan de CTV voor voldoende bedekking van pre-sacrale knopen, hoewel dit optioneel is en naar goeddunken van de behandelend radiotherapeut-oncoloog. Bovendien moet de meest antero-laterale marge van de externe iliacale knopen die net proximaal van het lieskanaal liggen, worden uitgesloten van de CTV (nodale CTV moet stoppen bij de heupkop). Proximaal moet de CTV eindigen op 7 mm van de L5-S1 tussenruimte om rekening te houden met de PTV. De CTV moet de inguino-femorale knopen omvatten als het distale eenderde deel van de vagina is betrokken bij een tumor.

De PTV moet een marge van 7 mm-1 cm bieden in alle richtingen rond de CTV. De definities van volumes zullen in overeenstemming zijn met ICRU-rapport nr. 50 uit 1993. Voorschrijven, vastleggen en rapporteren van fotonenbundeltherapie en ICRU-rapport nr. 62 uit 1999.

Kritieke normale omringende structuren:

Blaas zal worden gevormd in elk segment waarin het verschijnt. Het rectum krijgt contouren in elke plak waarin het verschijnt. Als algemene richtlijn kan de radiotherapeut-oncoloog uitgaan van de maximale caudale omvang van het rectum op 1,5-2,0 cm vanaf de onderkant van de zitbeenknobbels. Superieur zal beoordeling nodig zijn om vast te stellen waar het rectum eindigt en de sigmoïde colon begint. De overgang naar de sigmoïde dikke darm wordt gekenmerkt door een grotere kromming en kronkeligheid op zijn pad. Darm zal worden gevormd in elke plak waarin het verschijnt, 2 cm boven de PTV als darmzak en inferieur aan de rectosigmoïde overgang.

Femurkoppen krijgen contouren in alle coupes waarin ze verschijnen. Beperkingen: deelnemers worden sterk aangemoedigd om de volgende limieten te respecteren, ongeacht of 3D-conforme of IMRT-benaderingen worden gebruikt.

Dunne darm: <30% voor ≥ 40Gy, Dmax <46 Gy Rectum: < 80% voor ≥ 40Gy, Dmax <55 Gy Blaas: < 50% voor ≥ 45Gy, Dmax <60 Gy Femurkoppen: < 50% voor ontvangen ≥ 40Gy, Dmax <50 Gy.

Radiotherapie

Brachytherapie: Als een vaginale brachytherapie-boost moet worden gegeven op basis van de criteria in het protocol. Het moet beginnen binnen 2 weken na voltooiing van de externe straal RT. Het moet worden afgeleverd met een vaginale cilinder (HDR of LDR) of colpostats (LDR), en bij afwezigheid van ernstige residuele ziekte na een operatie moet de behandelend arts een van de volgende opties kiezen:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, wekelijks, voorgeschreven aan het vaginale oppervlak. Dosisoptimalisatie moet worden gebruikt om een ​​redelijke homogeniteit van de dosis rond het oppervlak van de applicator te creëren. Er moet minimaal 4 cm vaginale lengte worden behandeld.

B) LDR 2000-3500 cGy voorgeschreven aan het vaginale oppervlak in 1 insertie met een dosering van 40-100 cGy/uur. Er moet minimaal 4 cm vaginale lengte worden behandeld.

Fysieke factoren Als een intravaginale boost moet worden gebruikt, moet deze worden toegediend met een intravaginale cilinder (HDR of LDR). Aanvaardbare isotopen zijn kobalt of iridium voor HDR, radium of cesium voor LDR.

8.1 Duur van de follow-up Patiënten zullen gedurende de eerste twee jaar elke 3 maanden worden gevolgd, en elke 6 maanden gedurende drie jaar en daarna jaarlijks, of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. In totaal worden patiënten maximaal 10 jaar gevolgd. Testen zoals CA-125- of CT-scans kunnen worden uitgevoerd naar goeddunken van de primaire arts, eenmaal buiten de studie. Patiënten die vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit het onderzoek zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.

10.1 Evaluatie voorafgaand aan de studie Deze evaluatie moet binnen 21 dagen na registratie worden voltooid, tenzij anders beschreven. Basisvereisten zullen bestaan ​​uit een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek. ECG < 6 maanden voor aanmelding en laboratoriumonderzoek. Tests omvatten CBC met differentieel, aantal bloedplaatjes, serumchemie, inclusief elektrolyten, creatinine, BUN, glucose, magnesium, calcium, albumine, fosfor, leverfunctietests, CA-125 en urineonderzoek.

Histologische documentatie van UPSC is vereist. Pre-studie CA125, CT-scan van borst, buik en bekken, en CXR (niet vereist als CT van de borst beschikbaar is) zullen worden verkregen.

10.2 Tests tijdens de behandeling: zie bijlage A (onderzoeksschema) Wekelijks: CBC met differentieel en aantal bloedplaatjes Elke 3 weken (elke cyclus): CBC met differentieel en aantal bloedplaatjes elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125. Elke 3 weken (elke cyclus): Volledige beoordeling van systemen en volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bekkenonderzoek, klinische evaluatie voor ototoxiciteit en neuropathie. Gewicht en prestatiestatus worden gedocumenteerd.

10.3 Evaluatie aan het einde van de studie Deze evaluatie omvat een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en documentatie van het gewicht en de prestatiestatus. Laboratoriumtests omvatten een volledig bloedbeeld met differentieel en aantal bloedplaatjes, elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125 en urineonderzoek. CT-scan van borstkas, buik en bekken zal worden verkregen na voltooiing van het volledige IP/carboplatine-protocol of eerder indien geïndiceerd.

10.4 Follow-up Patiënten worden de eerste 2 jaar elke 3 maanden en de volgende 3 jaar elke 6 maanden geëvalueerd. Evaluatie bij elk bezoek omvat een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en documentatie van gewicht en prestatiestatus. Laboratoriumtests die in deze follow-upperiode moeten worden uitgevoerd, zijn ter beoordeling van de primaire leverancier, maar omvatten over het algemeen een volledig bloedbeeld met differentieel en aantal bloedplaatjes, elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125, urineonderzoek . Bewakingsbeeldvorming zoals CT-scan wordt uitgevoerd naar goeddunken van de provider, maar wordt over het algemeen jaarlijks of eerder uitgevoerd indien klinisch geïndiceerd. Na in totaal 5 jaar zullen de patiënten jaarlijks worden gezien.