Серозная карцинома матки и адъювантная комбинированная внутрибрюшинная химиотерапия и облучение

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ 5.1 Рекомендации по дозированию 5.1.1 Паклитаксел для химиотерапии имеется в продаже. Паклитаксел 135 мг/м2 вводят в течение 1 часа в 250-500 мл 5% декстрозы или физиологического раствора. Премедикация для предотвращения анафилактических реакций антигистаминными препаратами и/или стероидами должна проводиться в соответствии со стандартной практикой. Паклитаксел следует назначать в первую очередь, учитывая риск немедленной реакции чувствительности к лекарству. После 8-го дня цикла паклитаксел будет вводиться внутрибрюшинно в дозе 60 мг/м2. После инфузии пациента попросят менять положение с 15-минутными интервалами в течение двух часов, чтобы обеспечить адекватное внутрибрюшное распределение. Попытки извлечь инфузат предприниматься не будут, однако, если присутствует большое количество асцита, асцит может быть дренирован путем парацентеза или доступом к порту до закапывания препарата.

Карбоплатин имеется в продаже. Карбоплатин следует восстанавливать в 500–1000 см3 физиологического раствора, подогретого до 37 °C (когда это возможно), и вводить через перитонеальный катетер как можно быстрее. Предпочтительно вводить дополнительно 1000 мл теплого физиологического раствора после внутрибрюшинного введения Карбоплатина или 500 мл подогретого физиологического раствора до и после внутрибрюшинного введения Карбоплатина для облегчения диспергирования лекарственного средства по всей брюшной полости до общего объема примерно двух литров. После инфузии пациента попросят менять положение с 15-минутными интервалами в течение двух часов, чтобы обеспечить адекватное внутрибрюшное распределение. Попытки извлечь инфузат предприниматься не будут, однако, если присутствует большое количество асцита, асцит может быть дренирован путем парацентеза или доступом к порту до закапывания препарата. Карбоплатин при AUC 6,0 будет вводиться внутрибрюшинно (при наличии в анамнезе лучевой терапии будет использоваться AUC 5). Дозирование на основе AUC, как описано Calvert et al. будет по следующей формуле: Доза (мг) = AUC x (СКФ + 25).

Первоначальное исследование GOG с использованием комбинированной терапии паклитакселом и карбоплатином было проведено на пациентах с эпителиальной карциномой яичника с оптимальным объемом опухоли.40 В то время доза карбоплатина составляла AUC 7,5. С тех пор было проведено несколько крупных совместных испытаний с использованием AUC 6,0 и даже 5,0. Более низкая доза карбоплатина, по-видимому, не снижает эффективность препаратов и связана с меньшей токсичностью.41-43 Где AUC соответствует указанному выше, а СКФ — расчетной функции почек по методу Кокрофта и Голта: СКФ (мл/мин) = 0,85 x {(140-возраст)/Scr)} x {вес (кг)/72} .

Где Scr – уровень креатинина в сыворотке крови. Исследователи будут использовать СКФ 125 мл/мин в качестве порога в соответствии с рекомендациями NCI.

После 6 циклов в/в/в/б химиотерапии необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для наблюдения за заболеванием, прежде чем приступать к лучевой терапии (см. раздел 5.4). При наличии клинических показаний лечащий онколог может продолжить КТ после 3 циклов химиотерапии.

5.1.2 Противорвотные схемы

В качестве побочного эффекта ожидается тошнота и рвота. Предлагается следующий репрезентативный противорвотный режим:

Ондансетрон 8-32 мг внутривенно или перорально за 30 минут до введения химиотерапии и дексаметазон 10-20 мг внутривенно или перорально за 30 минут до введения препарата.

Апрепитант 125 мг перорально за час до химиотерапии в 1-й день и 80 мг ежедневно перорально во 2-й и 3-й дни для пациентов с тошнотой или рвотой с карбоплатином (внутривенные препараты могут быть заменены при наличии).

Гранисетрон 10 мкг/кг внутривенно (или 2 мг перорально) за 30 минут до химиотерапии, дексаметазон 10-20 мг внутривенно за 30 минут до химиотерапии во время исходной лапаротомии 2) лапароскопическая установка 3) установка под контролем интервенционной радиологии. Предпочтительны силиконовые катетеры. Существуют разногласия между использованием венозных силиконовых катетеров 9.6 или силиконовых IP-портов с фенестрациями. Силиконовый перитонеальный катетер Bardport 14,3 Fr (номер повторного заказа 0603006) является предпочтительным катетером. Это было одобрено FDA для IP-терапии. Однопросветное внутривенное устройство доступа диаметром 9,6 Fr также приемлемо. Эквивалентные или подобные устройства приемлемы, если силикон достаточно велик, чтобы не перегибаться, и без манжеты из дакрона.

Процедура во время первоначальной лапаротомии:

1. ПО завершении лапаротомии, непосредственно перед закрытием разреза, сделайте надрез длиной 3-4 сантиметра над нижним краем реберной дуги на той стороне, где должен быть установлен катетер. Разрез проводят до фасции, используя тупую и острую диссекцию.
2. Подкожный карман над разрезом формируют чуть больше диаметра портала.
3. Выберите область на несколько сантиметров ниже и латеральнее пупка в качестве места входа катетера в брюшину. Подготовьте подкожный туннель от портального кармана до участка в брюшной полости для введения катетера в брюшную полость и протяните катетер через подкожную клетчатку в брюшную полость с помощью туннельного устройства.
4. Прикрепите катетер к порту в соответствии с инструкциями производителя и зашейте порт постоянным швом (т. 2-0 prolene) к фасции, лежащей над грудной клеткой. Убедитесь, что медсестры химиотерапии смогут почувствовать порт и стабилизировать его на стенке грудной клетки для легкого доступа с помощью иглы Хубера в будущем. Убедитесь, что игла Хубера не должна проходить через рану для доступа к порту; порт должен лежать выше места разреза порта.
5. После промывания системы гепарином 100 единиц на мл, чтобы определить, что поток не затруднен и нет утечек, поместите дистальный конец катетера в желаемое место инфузии, оставив не менее 10 см свободного катетера в брюшной полости. Не позволяйте катетеру быть достаточно длинным, чтобы достичь мочевого пузыря, влагалища или прямой кишки.
6. Закройте разрезы и трансдермально введите иглу Хубера в порт, если катетер будет промываться в ближайшем послеоперационном периоде. Подождите как минимум 24 часа до лечения пациента после установки IP-порта и дождитесь восстановления функции желудочно-кишечного тракта (переносимость обычной диеты и нормальная перистальтика кишечника) после обширной лапаротомии.

Послеоперационная процедура с мини-лапаротомией (видео доступно на SGO.org и GOG.org)

1. Выберите участок на несколько сантиметров ниже и латеральнее пупка и сделайте разрез кожи, подкожной клетчатки и фасции. Отделяют прямую мышцу и проникают в брюшину. Знание предыдущих хирургических резекций и текущей анатомии поможет в выборе места.
2. Вытяните катетер из подкожной клетчатки в брюшную полость через всю толщу брюшной стенки (фасции, мышцы, брюшину) из соседнего места (не через разрез) под прямой визуализацией, чтобы не повредить кишечник. Это можно сделать с помощью зажима для миндалин или туннельного устройства.
3. Катетер необходимо оставить в брюшной полости не менее чем на 10 см, чтобы предотвратить миграцию из брюшной полости.
4. Противоположный конец катетера туннелируют до края реберной дуги, где он прикрепляется к имплантированному порту, как описано выше. Катетер оставляют достаточно длинным, чтобы он не втягивался, но не настолько, чтобы достичь влагалища, прямой кишки или мочевого пузыря. Обычно его оставляют не менее чем на 10 см в брюшную полость.

Послеоперационная лапароскопическая хирургическая имплантация порта

1. Лапароскопическая установка внутрибрюшинного катетера обычно возможна из левого верхнего квадранта. Информация о предыдущих выполненных процедурах (т. резекции кишечника и места анастомоза) и местонахождение опухоли информируют хирурга о наилучшем подходе и о том, каких мест следует избегать.
2. Как только брюшная полость будет визуализирована, можно использовать вторую пункцию, чтобы получить доступ к брюшной полости, а затем катетер туннелируют в подкожных тканях к запланированному портовому карману.

Размещение порта под контролем интервенционной радиологии

Интервенционная радиология также может установить внутрибрюшинные катетеры, если это предпочтет лечащий врач. Знание анатомии и лучших мест для размещения должно быть сообщено между основным поставщиком или хирургом и рентгенологом. КТ или УЗИ могут обеспечить прямой доступ к брюшной полости с последующим подкожным туннелированием к передней грудной стенке для соответствующего размещения порта и прикрепления катетера.

Радиация:

Лучевая терапия будет проводиться по усмотрению врача после 6-го цикла химиотерапии.

Физические факторы: Все лечение будет проводиться с помощью мегавольтного оборудования мощностью от 6 МВ до максимум 25 МВ фотонов. Оборудование с кобальтом-60 неприемлемо для лечения по этому протоколу. Допускается томотерапия.

Методы локализации и моделирования: Во всех случаях необходимы изображения локализации, сделанные на обычном или КТ-симуляторе.

План лечения и спецификация дозы. Пациентов можно лечить либо с помощью традиционных подходов лучевой терапии, либо с помощью IMRT. Требуется использование индивидуальной пользовательской блокировки.

Ежедневная доза для опухоли, общая доза и общее время лечения. Ежедневная доза для опухоли 180 сГр в день будет введена до общей дозы 4500 сГр (180 сГр x 25 процедур) примерно через пять недель. Лечение будет проводиться 5 дней в неделю, с понедельника по пятницу. Распределение дозы (Место): Доза на CTV не должна отличаться более чем на +/- 5% от предписанной дозы для 3D конформных планов. Для достижения этой цели может потребоваться использование тканевых клиньев и/или компенсирующих фильтров. Как правило, проводится только лучевая терапия таза, если нет визуальных, интраоперационных, гистологических или других признаков поражения парааортального узла.

Если есть распространение опухоли во влагалище, поля внешнего луча будут изменены, чтобы включить объем опухоли с запасом не менее 2 см. При поражении дистальной 1/3 влагалища пахово-бедренные узлы также должны быть укрыты в портах наружной лучевой лучевой терапии. Если опухоль пациентки распространяется на шейку матки, или прорастает глубоко и распространяется в нижний сегмент матки, или если опухоль прорастает в лимфатические сосуды, или если опухоль распространилась во влагалище, такой пациентке будет назначена интравагинальная буст-брахитерапия.

Объемы и техника лучевой терапии

Тазовое поле: 3D Conformal

Портал и определение лечебного объема:

Границы следующие:

Поля AP/PA: Cephalad Граница:

Поперечная линия, проведенная в пределах 2 см от промежутка L5-S1 или выше, если необходимо, чтобы включить известные области поражения лимфатических узлов опухолью.

Поля AP/PA: Каудальная граница:

Средняя часть запирательного отверстия или край вагинальной манжеты не менее 4 см, предпочтительно определяемый размещением маркерных семян или введением вагинального тампона во время моделирования.

Боковые границы: >1 см за пределами латерального края истинного таза в его самых широких точках.

В качестве альтернативы допустимо использование компьютерной томографии для выделения целевых сосудов с границей не менее 1 см.

Боковые поля таза:

Головная и каудальная границы такие же, как и выше.

Передняя граница:

Горизонтальная линия, проведенная кпереди от лобкового симфиза. При продолжении в краниальном направлении эта линия должна проходить не менее чем на 1 см кпереди от известных узловых областей или, при отсутствии рентгенологической документации, линия должна проходить не менее чем на 1,5 см кпереди от тела L5 позвонка. Для достижения этой цели можно использовать индивидуальные пользовательские блоки.

Задняя граница:

Головно-каудальная линия, проходящая через третий крестцовый позвонок. Следует приложить все усилия, чтобы включить верхнюю часть культи влагалища с запасом не менее 3 см.

IMRT Иммобилизация пациента: перед симуляцией рекомендуется ввести рентгеноконтрастный маркер в верхушку влагалища, чтобы помочь идентифицировать область с помощью компьютерной томографии. Пациентов необходимо иммобилизовать в положении лежа на иммобилизирующем устройстве. Пациенты должны лечиться в иммобилизирующем устройстве. Толщина КТ должна быть 3 мм или меньше в области, содержащей PTV, простираясь по крайней мере от уровня L3-4 ниже промежности.

Моделирование: КТ-моделирование требуется для определения клинического целевого объема (CTV) и планирования целевого объема (PTV). КТ следует делать в том же положении и с тем же устройством иммобилизации, что и при лечении. Настоятельно рекомендуется использование внутривенного контрастирования и преп-контрастирования кишечника для лучшего очерчивания усиленных контрастом тазовых сосудов, используемых в качестве суррогата для разграничения регионарных узлов, а также для контурирования тонкой кишки, соответственно.

Контурирование целевых объемов:

Пожалуйста, обратитесь к гинекологическому атласу RTOG для уточнения объема. Доступ к атласу можно получить на веб-сайте RTOG по адресу: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html. Клинический целевой объем (CTV) определяется как верхушка влагалища в дополнение к тазовым узловым областям, лежащим в пределах границ поля, указанных в Разделе 4.61. Если газ/кал растягивают прямую кишку, CTV следует расширить, чтобы включить переднюю половину прямой кишки, чтобы учесть опорожнение прямой кишки. Узловая часть CTV должна включать внутреннюю (подчревную и запирательную) и наружную области подвздошных лимфатических узлов. CTV должен быть очерчен с использованием усиленных контрастом (предпочтительно с внутривенным введением контраста) подвздошных сосудов, в дополнение к перинодальным мягким тканям (минимум 6 мм аксиального края вокруг сосудов). Кость и интраперитонеальную тонкую кишку следует максимально исключить из CTV (оставляя не менее 6 мм поля вокруг сосудов). Приблизительно 1-2 см ткани впереди крестца (S1-S3) могут быть добавлены к CTV для адекватного покрытия пресакральных лимфоузлов, хотя это необязательно и на усмотрение лечащего онколога-радиолога. Кроме того, из CTV следует исключить самый передне-боковой край наружных подвздошных узлов, которые лежат непосредственно проксимальнее пахового канала (узловой CTV должен заканчиваться на головке бедренной кости). Проксимально CTV должен заканчиваться в 7 мм от промежутка L5-S1 для учета PTV. CTV должен включать пахово-бедренные лимфатические узлы, если дистальная треть влагалища поражена опухолью.

PTV должен обеспечивать запас 7 мм-1 см во всех направлениях вокруг CTV. Определения объемов будут соответствовать отчету ICRU № 50 от 1993 года. Предписание, запись и отчетность фотонно-лучевой терапии и отчет ICRU № 62 за 1999 г.

Критические нормальные окружающие конструкции:

Мочевой пузырь будет очерчен в каждом срезе, в котором он появляется. Прямая кишка будет очерчена в каждом срезе, в котором она появляется. Как правило, онколог-радиолог может считать, что максимальная каудальная протяженность прямой кишки составляет 1,5–2,0 м. см от дна седалищных бугров. Прежде всего, потребуется суждение, чтобы установить, где заканчивается прямая кишка и начинается сигмовидная кишка. Переход в сигмовидную кишку характеризуется повышенной кривизной и извилистостью на ее пути. Контур кишечника будет очерчен в каждом срезе, в котором он появляется, на 2 см выше PTV в виде кишечного мешка и ниже ректосигмоидного перехода.

Головки бедренных костей будут очерчены во всех срезах, в которых они появляются. Ограничения: Участникам настоятельно рекомендуется соблюдать следующие ограничения, независимо от того, используются ли трехмерные конформные подходы или подходы IMRT.

Тонкая кишка: <30% для получения ≥ 40 Гр, Dmax <46 Гр Прямая кишка: < 80% для получения ≥ 40 Гр, Dmax <55 Гр Мочевой пузырь: < 50% для получения ≥ 45 Гр, Dmax <60 Гр Головки бедренных костей: < 50% для получить ≥ 40 Гр, Dmax <50 Гр.

Лучевая терапия

Брахитерапия: если необходимо провести вагинальную брахитерапию на основе критериев, указанных в протоколе. Она должна начаться в течение 2 недель после завершения внешней лучевой лучевой терапии. Его следует вводить с вагинальным цилиндром (HDR или LDR) или кольпостатом (LDR), и при отсутствии грубой остаточной болезни после операции лечащий врач должен выбрать один из следующих вариантов:

A) HDR: 600 сГр x 2-3, еженедельно, назначают на вагинальную поверхность. Следует использовать оптимизацию дозы, чтобы создать разумную однородность дозы по всей поверхности аппликатора. Следует обработать не менее 4 см длины влагалища.

Б) LDR 2000-3500 сГр назначают на поверхность влагалища за 1 введение при мощности дозы 40-100 сГр/ч. Следует обработать не менее 4 см длины влагалища.

Физические факторы. Если используется интравагинальная стимуляция, ее следует вводить с помощью интравагинального баллона (HDR или LDR). Приемлемые изотопы включают кобальт или иридий для HDR, радий или цезий для LDR.

8.1 Продолжительность наблюдения Пациентов будут наблюдать каждые 3 месяца в течение первых двух лет, и каждые 6 месяцев в течение трех лет, а затем ежегодно или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. В общей сложности пациенты будут находиться под наблюдением максимум 10 лет. Такие тесты, как CA-125 или компьютерная томография, могут быть выполнены по усмотрению лечащего врача вне исследования. Пациенты, исключенные из исследования из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления.

10.1 Оценка перед исследованием Эта оценка должна быть завершена в течение 21 дня после регистрации, если не указано иное. Базовые требования будут состоять из тщательного сбора анамнеза и физического осмотра. Будет получена ЭКГ < 6 месяцев до регистрации и лабораторные анализы. Тесты включают общий анализ крови с дифференциалом, количество тромбоцитов, химический состав сыворотки, включая электролиты, креатинин, мочевину, глюкозу, магний, кальций, альбумин, фосфор, функциональные пробы печени, CA-125 и анализ мочи.

Требуется гистологическая документация UPSC. Будет проведено предварительное исследование CA125, КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и рентгенограмма (не требуется, если доступна КТ грудной клетки).

10.2 Анализы во время лечения: см. Приложение А (график исследования) Еженедельно: ОАК с дифференциалом и подсчетом тромбоцитов Каждые 3 недели (каждый цикл): ОАК с дифференциалом и подсчетом тромбоцитов Электролиты, АМК, креатинин, глюкоза, магний, кальций, фосфор, альбумин, CA125. Каждые 3 недели (каждый цикл): полный осмотр систем и полный медицинский осмотр, включая гинекологический осмотр, клиническую оценку ототоксичности и невропатии. Вес и рабочие характеристики будут задокументированы.

10.3 Оценка в конце исследования Эта оценка включает в себя полный анамнез и физикальное обследование, а также документирование веса и функционального состояния. Лабораторные тесты включают общий анализ крови с дифференциальным и тромбоцитарным анализом, электролиты, азот мочевины, креатинин, глюкозу, магний, кальций, фосфор, альбумин, CA125 и анализ мочи. КТ грудной клетки, брюшной полости и таза будет проведена по завершении всего протокола IP/карбоплатина или раньше, если это необходимо.

10.4 Последующее наблюдение Пациенты будут оцениваться каждые 3 месяца в течение первых 2 лет и каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет. Оценка при каждом посещении включает в себя полный анамнез и физикальное обследование, а также документирование веса и работоспособности. Лабораторные тесты, которые должны быть выполнены в этот последующий период, остаются на усмотрение основного поставщика медицинских услуг, но обычно включают общий анализ крови с дифференциальным и тромбоцитарным анализом, электролиты, мочевину, креатинин, глюкозу, магний, кальций, фосфор, альбумин, СА125, анализ мочи. . Контрольная визуализация, такая как компьютерная томография, выполняется по усмотрению врача, но обычно проводится ежегодно или раньше, если есть клинические показания. В общей сложности через 5 лет пациенты будут наблюдаться ежегодно.