Carcinoma sieroso uterino e chemioterapia e radiazioni intraperitoneali combinate adiuvanti

PIANO DI TRATTAMENTO 5.1 Linee guida per il dosaggio 5.1.1 Chemioterapia Paclitaxel è disponibile in commercio. Paclitaxel 135 mg/m2 verrà somministrato nell'arco di 1 ora in 250-500 ml di destrosio al 5% o soluzione fisiologica. La premedicazione per la prevenzione delle reazioni anafilattiche con antistaminici e/o steroidi deve essere somministrata secondo la pratica standard. Il paclitaxel deve essere somministrato per primo dato il rischio di una reazione immediata di sensibilità al farmaco. Dopo il giorno 8 del ciclo, paclitaxel verrà somministrato IP a 60 mg/m2. Dopo l'infusione al paziente verrà chiesto di cambiare posizione a intervalli di 15 minuti per due ore per garantire un'adeguata distribuzione intra-addominale. Non verrà fatto alcun tentativo per recuperare l'infuso, tuttavia se è presente una grande quantità di ascite, l'ascite può essere drenata mediante paracentesi o accesso alla porta prima dell'instillazione del farmaco.

Il carboplatino è disponibile in commercio. Il carboplatino deve essere ricostituito in 500-1000 cc di normale soluzione fisiologica riscaldata a 37 °C (quando possibile) e infuso attraverso un catetere peritoneale il più rapidamente possibile. È preferibile infondere altri 1000 ml di soluzione fisiologica calda dopo l'IP di carboplatino o 500 ml di soluzione salina normale riscaldata infusi prima e dopo l'IP di carboplatino per facilitare la dispersione del farmaco nella cavità peritoneale, per un volume totale di circa due litri. Dopo l'infusione al paziente verrà chiesto di cambiare posizione a intervalli di 15 minuti per due ore per garantire un'adeguata distribuzione intra-addominale. Non verrà fatto alcun tentativo per recuperare l'infuso, tuttavia se è presente una grande quantità di ascite, l'ascite può essere drenata mediante paracentesi o accesso alla porta prima dell'instillazione del farmaco. Verrà somministrato per via intraperitoneale carboplatino ad un AUC di 6,0 (se c'è una precedente storia di radioterapia, verrà utilizzato un AUC di 5). Il dosaggio basato sull'AUC come descritto da Calvert et al. sarà secondo la seguente formula: Dose (mg) = AUC x (GFR + 25).

Lo studio GOG iniziale che utilizzava la terapia combinata con paclitaxel e carboplatino è stato eseguito su pazienti con carcinoma epiteliale ovarico disostruito in modo ottimale.40 A quel tempo, la dose di carboplatino era un AUC di 7,5. Da allora, sono stati eseguiti numerosi studi cooperativi di grandi dimensioni utilizzando AUC di 6,0 e persino 5,0. Il minor dosaggio di carboplatino non sembra compromettere l'efficacia dei farmaci ed è associato a minore tossicità.41-43 Dove AUC è come indicato sopra e GFR è la funzione renale calcolata secondo il metodo di Cockcroft e Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-età)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Dove Scr è il livello di creatinina sierica. Gli investigatori useranno GFR di 125 ml/min come limite secondo le linee guida NCI.

Dopo 6 cicli di chemioterapia EV/IP, deve essere eseguita una TC del torace, dell'addome e della pelvi per la sorveglianza della malattia prima di procedere con la radioterapia (vedere paragrafo 5.4). Se clinicamente indicato, l'oncologo primario può avere la possibilità di procedere con l'imaging TC dopo 3 cicli di chemioterapia.

5.1.2 Regimi antiemetici

Nausea e vomito sono previsti come effetti collaterali. Si suggerisce il seguente regime antiemetico rappresentativo:

Ondansetron 8-32 mg EV o PO 30 minuti prima della somministrazione della chemioterapia e desametasone 10-20 mg EV o PO 30 minuti prima della somministrazione del farmaco.

Aprepitant 125 mg PO un'ora prima della chemioterapia il giorno 1 e 80 mg al giorno PO nei giorni 2 e 3 per pazienti con nausea o vomito con carboplatino (le formulazioni endovenose possono essere sostituite quando disponibili).

Granisetron 10 mcg/kg EV (o 2 mg PO) 30 minuti prima della chemioterapia, desametasone 10-20 mg EV 30 minuti prima della chemioterapia 5.2 Specifiche del dispositivo intraperitoneale: l'inserimento del catetere peritoneale può essere effettuato con le seguenti procedure elencate di seguito: al momento della laparotomia originale 2) posizionamento laparoscopico 3) posizionamento guidato dalla radiologia interventistica. I cateteri in silicone sono preferiti. Esiste controversia tra l'uso di cateteri venosi in silicone 9.6 o porte IP in silicone con fenestrazione. Il catetere peritoneale in silicone Bardport da 14,3 Fr (numero di riordino 0603006) è il catetere preferito. Questo è stato approvato dalla FDA per la terapia IP. È accettabile anche il dispositivo di accesso IV a lume singolo da 9,6 Fr. Dispositivi equivalenti o simili sono accettabili se in silicone abbastanza grande da non attorcigliarsi e senza polsino in Dacron.

Procedura al momento della laparotomia originale:

1. Al completamento della laparotomia appena prima della chiusura dell'incisione, praticare un'incisione di 3-4 centimetri sopra il margine costale inferiore dal lato dove deve essere posizionato il catetere. L'incisione viene eseguita fino alla fascia mediante una dissezione smussata e tagliente.
2. Una tasca sottocutanea superiore all'incisione è modellata leggermente più grande del diametro del portale.
3. Selezionare un'area diversi centimetri sotto e lateralmente all'ombelico come sito di ingresso peritoneale del catetere. Preparare un tunnel sottocutaneo dalla tasca portale al sito nella cavità peritoneale affinché il catetere entri nell'addome e attragga il catetere attraverso il tessuto sottocutaneo nell'addome utilizzando un dispositivo di tunneling.
4. Attaccare il catetere al portale secondo le istruzioni del produttore e suturare il portale in posizione con sutura permanente (ad es. 2-0 prolene) alla fascia sovrastante la gabbia toracica. Assicurati che gli infermieri chemioterapisti siano in grado di sentire il port e stabilizzarlo sulla parete toracica per un facile accesso con l'ago di Huber in futuro. Assicurati che l'ago di Huber non debba passare attraverso la ferita per accedere alla porta; la porta dovrebbe trovarsi al di sopra del sito di incisione della porta.
5. Dopo aver lavato il sistema con eparina 100 unità per ml per determinare che il flusso non sia ostruito e che non vi siano perdite, posizionare l'estremità distale del catetere nel sito di infusione desiderato, con almeno 10 cm di catetere libero nell'addome. Non lasciare che il catetere sia abbastanza lungo da raggiungere la vescica, la vagina o il retto.
6. Chiudere le incisioni e posizionare un ago di Huber per via transdermica nel portale se il catetere verrà irrigato nell'immediato periodo postoperatorio. Attendere almeno 24 ore prima di trattare il paziente dopo il posizionamento della porta IP e attendere il ritorno della funzione gastrointestinale (dieta regolare tollerata e movimento intestinale normale) dopo una laparotomia maggiore.

Procedura postoperatoria con mini laparotomia (video disponibile su SGO.org e GOG.org)

1. Selezionare un sito diversi centimetri sotto e lateralmente all'ombelico e praticare un'incisione attraverso la pelle, il tessuto sottocutaneo e la fascia. Separare il muscolo retto ed entrare nel peritoneo. La conoscenza delle precedenti resezioni chirurgiche e dell'attuale anatomia aiuterà nella scelta della posizione.
2. Tirare il catetere dal tessuto sottocutaneo nella cavità peritoneale attraverso l'intero spessore della parete addominale (fascia, muscolo, peritoneo) da una posizione adiacente (non attraverso l'incisione) sotto visualizzazione diretta per evitare lesioni all'intestino. Questo può essere ottenuto con un morsetto per tonsille o un dispositivo di tunnellizzazione.
3. Il catetere deve essere lasciato nella cavità addominale per almeno 10 cm per impedire la migrazione fuori dalla cavità peritoneale.
4. L'estremità opposta del catetere è incanalata fino al margine costale dove è fissata a un foro impiantato come descritto sopra. Il catetere viene lasciato abbastanza a lungo da non ritrarsi, ma non abbastanza a lungo da raggiungere la vagina, il retto o la vescica. Generalmente viene lasciato almeno 10 cm nella cavità peritoneale.

Impianto chirurgico post-operatorio laparoscopicamente assistito di Port

1. Il posizionamento laparoscopico di un catetere IP è solitamente fattibile da un approccio del quadrante superiore sinistro. Conoscenza delle precedenti procedure eseguite (es. resezioni intestinali e siti di anastomosi) e la posizione del tumore informeranno il chirurgo sull'approccio migliore e su quali posizioni evitare.
2. Una volta che la cavità peritoneale può essere visualizzata, è possibile utilizzare una seconda puntura per ottenere l'accesso alla cavità peritoneale e quindi il catetere viene incanalato nei tessuti sottocutanei fino alla prevista tasca Port.

Posizionamento della porta sotto guida radiologica interventistica

La radiologia interventistica può anche posizionare cateteri IP, se preferito dal fornitore del trattamento. La conoscenza dell'anatomia e dei migliori siti per il posizionamento deve essere comunicata tra il fornitore primario o il chirurgo e il radiologo. La TC o l'ecografia possono consentire l'accesso diretto alla cavità peritoneale, seguito dal tunneling sottocutaneo alla parete toracica anteriore per il posizionamento appropriato della porta e l'attacco del catetere.

Radiazione:

La radioterapia verrà erogata a discrezione del fornitore dopo il 6° ciclo di chemioterapia.

Fattori fisici: tutto il trattamento sarà fornito da apparecchiature a megavoltaggio che vanno da 6 MV a un massimo di 25 fotoni MV. L'apparecchiatura Cobalt-60 non sarà accettabile per il trattamento su questo protocollo. La tomoterapia è consentita.

Metodi di localizzazione e simulazione: in tutti i casi saranno necessarie immagini di localizzazione acquisite con il simulatore convenzionale o CT.

Piano di trattamento e specifica della dose: i pazienti possono essere trattati con approcci di radioterapia convenzionali o con IMRT. È richiesto l'uso di blocchi personalizzati personalizzati.

Dose giornaliera del tumore, dose totale e tempo di trattamento complessivo: una dose giornaliera del tumore di 180 cGy al giorno verrà somministrata a una dose totale di 4500 cGy (180 cGy x 25 trattamenti) in circa cinque settimane. Il trattamento verrà somministrato 5 giorni a settimana, dal lunedì al venerdì Distribuzione della dose (sito): la dose al CTV non deve variare di oltre +/- 5% rispetto al dosaggio prescritto per i piani conformi 3D. L'uso di cunei di tessuto e/o filtri di compensazione può essere necessario per raggiungere questo obiettivo. Come regola generale, verrà somministrata solo la radioterapia pelvica, a meno che non vi siano prove di imaging, intraoperatorie, istologiche o di altro tipo di coinvolgimento del linfonodo para-aortico.

Se c'è un'estensione del tumore nella vagina, i campi del raggio esterno verranno modificati per includere il volume della malattia con un margine di almeno 2 cm. Per il coinvolgimento di 1/3 distale della vagina, anche i linfonodi inguino-femorali devono essere coperti nelle porte RT del raggio esterno. Se il tumore della paziente si estende nella cervice, o invade in profondità e si estende nel segmento uterino inferiore, o se c'è un'invasione dello spazio linfatico-vascolare da parte del tumore, o se il tumore si è esteso nella vagina, tale paziente riceverà brachiterapia potenziata intravaginale

Volumi e tecnica della radioterapia

Campo pelvico: conforme 3D

Portale e definizione del volume di trattamento:

I confini sono i seguenti:

Campi AP/PA: Confine Cephalad:

Una linea trasversale tracciata entro 2 cm dall'interspazio L5-S1 o più in alto se necessario per includere aree note di coinvolgimento linfonodale da parte del tumore.

Campi AP/PA: Bordo caudale:

La porzione mediana del forame otturatorio o un margine minimo di 4 cm sulla cuffia vaginale, preferibilmente definito dal posizionamento del seme marcatore o dal posizionamento di un tampone vaginale al momento della simulazione.

Bordi laterali: >1 cm oltre il margine laterale del vero bacino nei suoi punti più larghi.

In alternativa, è accettabile l'uso di una scansione TC per delineare i vasi bersaglio con un bordo di almeno 1 cm.

Campi pelvici laterali:

I bordi cefalici e caudali sono gli stessi di sopra.

Bordo anteriore:

Una linea orizzontale tracciata anteriormente alla sinfisi pubica. Quando estesa in direzione cefalica, questa linea dovrebbe passare almeno 1 cm anteriormente alle regioni nodali note o, in assenza o documentazione radiografica, la linea dovrebbe passare almeno 1,5 cm anteriormente al corpo vertebrale L5. Per raggiungere questo obiettivo è possibile utilizzare blocchi personalizzati personalizzati.

Bordo posteriore:

Una linea cefalo-caudale passante per la terza vertebra sacrale. Deve essere fatto ogni sforzo per includere il moncone vaginale superiore con un margine di almeno 3 cm.

IMRT Immobilizzazione della paziente: prima della simulazione, si raccomanda di inserire un marcatore radiopaco nell'apice vaginale per facilitare l'identificazione dell'area mediante scansione TC. I pazienti devono essere immobilizzati in posizione supina in un dispositivo di immobilizzazione. I pazienti devono essere trattati nel dispositivo di immobilizzazione. Lo spessore della scansione TC deve essere di 3 mm o inferiore attraverso la regione che contiene il PTV, estendendosi almeno dal livello L3-4 al di sotto del perineo.

Simulazione: la simulazione TC è necessaria per definire il volume target clinico (CTV) e il volume target di pianificazione (PTV). La scansione TC deve essere acquisita nella stessa posizione e dispositivo di immobilizzazione del trattamento. L'uso del contrasto IV e del prep-contrasto intestinale è altamente raccomandato per una migliore delineazione dei vasi pelvici con mezzo di contrasto utilizzati rispettivamente come surrogato per la delineazione linfonodale regionale, nonché per il contorno dell'intestino tenue.

Contouring dei volumi di destinazione:

Fare riferimento all'atlante ginecologico RTOG per la specifica del volume. È possibile accedere all'atlante sul sito web di RTOG all'indirizzo: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Il Clinical Target Volume (CTV) è definito come l'apice vaginale in aggiunta alle regioni linfonodali pelviche che si trovano all'interno dei confini del campo indicati nella Sezione 4.61. Se il gas/feci distende il retto, il CTV deve essere espanso per includere la metà anteriore del retto per tenere conto dell'evacuazione del retto. La porzione nodale del CTV dovrebbe includere le regioni dei linfonodi iliaci interni (ipogastrico e otturatorio) ed esterni. Il CTV deve essere delineato utilizzando i vasi iliaci potenziati con mezzo di contrasto (preferibilmente con mezzo di contrasto somministrato per via endovenosa), oltre al tessuto molle perinodale (margine assiale minimo di 6 mm attorno ai vasi). L'osso e l'intestino tenue intraperitoneale devono essere esclusi il più possibile dal CTV (lasciando un margine di almeno 6 mm intorno ai vasi). È possibile aggiungere al CTV circa 1-2 cm di tessuto anteriormente al sacro (S1-S3) per un'adeguata copertura dei linfonodi presacrali, sebbene ciò sia facoltativo ea discrezione del radioterapista curante. Inoltre, il margine più antero-laterale dei linfonodi iliaci esterni che si trovano appena prossimalmente al canale inguinale dovrebbe essere escluso dal CTV (il CTV nodale dovrebbe fermarsi alla testa del femore). Prossimalmente, il CTV dovrebbe terminare a 7 mm dall'intercapedine L5-S1 per tenere conto del PTV. Il CTV dovrebbe includere i linfonodi inguino-femorali se il terzo distale della vagina è interessato dal tumore.

Il PTV dovrebbe fornire un margine di 7 mm-1 cm in tutte le direzioni attorno al CTV. Le definizioni dei volumi saranno conformi al rapporto n. 50 dell'ICRU del 1993. Prescrizione, registrazione e refertazione della terapia con fasci di fotoni e rapporto ICRU n. 62 del 1999.

Strutture circostanti normali critiche:

La vescica sarà sagomata in ogni fetta in cui appare. Il retto sarà sagomato in ogni fetta in cui appare. Come linea guida generale, il radioterapista può considerare la massima estensione caudale del retto a 1,5-2,0 cm dal fondo delle tuberosità ischiatiche. Superiormente, sarà necessario il giudizio per stabilire dove finisce il retto e inizia il colon sigmoideo. La transizione al colon sigmoideo è contrassegnata da una maggiore curvatura e tortuosità nel suo percorso. L'intestino sarà sagomato in ogni sezione in cui appare, 2 cm sopra il PTV come sacca intestinale e inferiormente alla giunzione rettosigmoidea.

Le teste femorali saranno sagomate in tutte le sezioni in cui compaiono. Vincoli: i partecipanti sono fortemente incoraggiati a rispettare i seguenti limiti, indipendentemente dal fatto che vengano utilizzati approcci conformi 3-D o IMRT.

Intestino tenue: <30% per ricevere ≥ 40Gy, Dmax <46 Gy Retto: < 80% per ricevere ≥ 40Gy, Dmax <55 Gy Vescica: < 50% per ricevere ≥ 45Gy, Dmax <60 Gy Teste del femore: < 50% per ricevere ≥ 40 Gy, Dmax <50 Gy.

Radioterapia

Brachiterapia: se deve essere somministrato un potenziamento della brachiterapia vaginale in base ai criteri indicati nel protocollo. Dovrebbe iniziare entro 2 settimane dal completamento della trave esterna RT. Deve essere somministrato con un cilindro vaginale (HDR o LDR) o colpostatici (LDR) e, in assenza di malattia residua macroscopica dopo l'intervento chirurgico, il medico curante deve scegliere uno dei seguenti:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, settimanali, prescritti sulla superficie vaginale. L'ottimizzazione della dose dovrebbe essere utilizzata nel tentativo di creare una ragionevole omogeneità della dose intorno alla superficie dell'applicatore. Deve essere trattato un minimo di 4 cm di lunghezza vaginale.

B) LDR 2000-3500 cGy prescritto sulla superficie vaginale in 1 inserimento a un rateo di dose di 40-100 cGy/ora. Deve essere trattato un minimo di 4 cm di lunghezza vaginale.

Fattori fisici Se deve essere utilizzato un boost intravaginale, dovrebbe essere erogato con un cilindro intravaginale (HDR o LDR). Gli isotopi accettabili includono cobalto o iridio per HDR, radio o cesio per LDR.

8.1 Durata del follow-up I pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi per i primi due anni, e ogni 6 mesi per tre anni e successivamente ogni anno, o fino alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. In totale, i pazienti saranno seguiti per un massimo di 10 anni. Test come CA-125 o scansioni TC possono essere eseguiti a discrezione del medico primario una volta terminato lo studio. I pazienti rimossi dallo studio per eventi avversi inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento avverso.

10.1 Valutazione pre studio Questa valutazione richiede il completamento entro 21 giorni dalla registrazione, se non diversamente specificato. I requisiti di base consisteranno in un'anamnesi completa e in un esame fisico. Verranno ottenuti un ECG <6 mesi prima della registrazione e test di laboratorio. I test includono, emocromo con differenziale, conta piastrinica, chimica del siero, inclusi elettroliti, creatinina, azotemia, glucosio, magnesio, calcio, albumina, fosforo, test di funzionalità epatica, CA-125 e analisi delle urine.

È richiesta la documentazione istologica di UPSC. Saranno ottenuti CA125 pre-studio, TAC del torace, addome e pelvi e CXR (non richiesto se è disponibile la TC del torace).

10.2 Esami durante il trattamento: Fare riferimento all'Appendice A (Programma dello studio) Settimanale: emocromo con conta differenziale e piastrinica Ogni 3 settimane (ogni ciclo): emocromo con conta differenziale e piastrinica elettroliti, azotemia, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125. Ogni 3 settimane (ogni ciclo): revisione completa dei sistemi ed esame fisico completo, compreso l'esame pelvico, valutazione clinica per ototossicità e neuropatia. Il peso e lo stato delle prestazioni saranno documentati.

10.3 Valutazione di fine studio Questa valutazione include un'anamnesi completa, un esame fisico e la documentazione del peso e del performance status. Gli esami di laboratorio comprendono un emocromo completo con conta differenziale e piastrinica, elettroliti, azotemia, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125 e analisi delle urine. La scansione TC del torace, dell'addome e del bacino sarà ottenuta al completamento dell'intero protocollo IP/carboplatino o prima se indicato.

10.4 Follow-up I pazienti saranno valutati ogni 3 mesi per i primi 2 anni e ogni 6 mesi per i successivi 3 anni. La valutazione ad ogni visita include una storia completa, un esame fisico e la documentazione del peso e del performance status. I test di laboratorio da eseguire in questo periodo di follow-up sono a discrezione del fornitore primario, ma generalmente includono un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica, elettroliti, azotemia, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125, analisi delle urine . L'imaging di sorveglianza come la TAC viene eseguita a discrezione del fornitore, ma generalmente eseguita annualmente o prima se clinicamente indicato. Dopo un totale di 5 anni, i pazienti saranno visitati ogni anno.