Serózní karcinom dělohy a adjuvantní kombinovaná intraperitoneální chemoterapie a ozařování

LÉČEBNÝ PLÁN 5.1 Pokyny pro dávkování 5.1.1 Chemoterapie Paclitaxel je komerčně dostupný. Paklitaxel 135 mg/m2 bude podáván během 1 hodiny ve 250-500 ml 5% dextrózy nebo fyziologického roztoku. Premedikace k prevenci anafylaktických reakcí antihistaminiky a/nebo steroidy by měla být podávána podle standardní praxe. Paklitaxel by měl být podán jako první vzhledem k riziku okamžité reakce z přecitlivělosti na lék. Po 8. dni cyklu bude paklitaxel podán IP v dávce 60 mg/m2. Po infuzi bude pacient požádán, aby měnil polohu v 15minutových intervalech po dobu dvou hodin, aby byla zajištěna adekvátní intraabdominální distribuce. Nebude učiněn žádný pokus o odebrání infuze, avšak pokud je přítomno velké množství ascitu, může být ascites před instilací léku drénován paracentézou nebo přístupným portem.

Karboplatina je komerčně dostupná. Karboplatina by měla být rekonstituována v 500-1000 ml normálního fyziologického roztoku zahřátého na 37 °C (pokud je to možné) a co nejrychleji podána infuzí peritoneálním katétrem. Je výhodné, když se po IP karboplatině podá dalších 1000 ml teplého fyziologického roztoku nebo 500 ml ohřátého normálního fyziologického roztoku před a po IP karboplatině, aby se napomohlo rozptýlení léčiva v peritoneální dutině, na celkový objem přibližně dva litry. Po infuzi bude pacient požádán, aby měnil polohu v 15minutových intervalech po dobu dvou hodin, aby byla zajištěna adekvátní intraabdominální distribuce. Nebude učiněn žádný pokus o odebrání infuze, avšak pokud je přítomno velké množství ascitu, může být ascites před instilací léku drénován paracentézou nebo přístupným portem. Karboplatina s AUC 6,0 bude podávána intraperitoneálně (pokud je v anamnéze radioterapie, použije se AUC 5). Dávkování založené na AUC, jak je popsáno v Calvert et al. bude podle následujícího vzorce: Dávka (mg) = AUC x (GFR + 25).

Počáteční GOG studie s použitím kombinace paklitaxelu a karboplatiny byla provedena u pacientek s optimálně zmenšeným ovariálním epiteliálním karcinomem.40 V té době byla dávka karboplatiny AUC 7,5. Od té doby bylo provedeno několik velkých kooperativních studií s AUC 6,0 a dokonce 5,0. Zdá se, že nižší dávka karboplatiny neohrožuje účinnost léků a je spojena s nižší toxicitou.41-43 Kde AUC odpovídá výše uvedenému a GFR je vypočtená funkce ledvin podle metody Cockcrofta a Gaulta: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-věk)/Scr)} x {hmotnost (kg)/72} .

Kde Scr je hladina kreatininu v séru. Vyšetřovatelé použijí GFR 125 ml/min jako limit podle pokynů NCI.

Po 6 cyklech IV/IP chemoterapie by mělo být provedeno CT hrudníku, břicha a pánve pro sledování onemocnění před zahájením radioterapie (viz bod 5.4). Pokud je to klinicky indikováno, může mít primární onkolog možnost přistoupit k CT zobrazení po 3 cyklech chemoterapie.

5.1.2 Antiemetické režimy

Jako vedlejší účinek se předpokládá nevolnost a zvracení. Doporučuje se následující reprezentativní antiemetický režim:

Ondansetron 8-32 mg IV nebo PO 30 minut před podáním chemoterapie a dexamethason 10-20 mg IV nebo PO 30 minut před podáním léku.

Aprepitant 125 mg PO jednu hodinu před chemoterapií v den 1 a 80 mg denně PO ve dnech 2 a 3 u pacientů s nauzeou nebo zvracením karboplatinou (intravenózní lékové formy lze nahradit, pokud jsou k dispozici).

Granisetron 10 mcg/kg IV (nebo 2 mg PO) 30 minut před chemoterapií, dexamethason 10-20 mg IV 30 minut před chemoterapií 5.2 Specifikace intraperitoneálního zařízení: Zavedení peritoneálního katétru lze provést následujícími postupy, jak je uvedeno níže: 1) v době původní laparotomie 2) laparoskopické umístění 3) řízené umístění v intervenční radiologii. Výhodné jsou silikonové katétry. Mezi používáním žilních 9,6 silikonových katétrů nebo silikonových IP portů s fenestracemi existuje spor. Bardport silikonový peritoneální katétr 14,3 Fr (objednací číslo 0603006) je preferovaný katétr. Toto bylo schváleno FDA pro IP terapii. Přijatelné je také 9,6 Fr jednolumenové IV přístupové zařízení. Ekvivalentní nebo podobná zařízení jsou přijatelná, pokud je silikon dostatečně velký, aby se nezalomil, a bez Dacronové manžety.

Postup při původní laparotomii:

1. Po dokončení laparotomie těsně před uzavřením řezu proveďte 3-4 cm řez přes dolní okraj žeber na straně, kam má být umístěn katétr. Řez se vede dolů k fascii pomocí tupé a ostré disekce.
2. Subkutánní kapsa nad řezem je vytvořena o něco větší, než je průměr portálu.
3. Vyberte oblast několik centimetrů pod pupkem a laterálně od pupku jako peritoneální vstupní místo katétru. Připravte podkožní tunel z portální kapsy do místa v peritoneální dutině pro vstup katétru do břicha a pomocí tunelovacího zařízení vtáhněte katétr přes podkožní tkáň do břicha.
4. Připojte katétr k portálu podle pokynů výrobce a přišijte portál na místě trvalým stehem (tj. 2-0 prolen) k fascii překrývající hrudní koš. Ujistěte se, že chemoterapeutické sestry budou schopny nahmatat port a stabilizovat jej na hrudní stěně pro snadný přístup pomocí Huberovy jehly v budoucnu. Ujistěte se, že Huberova jehla nebude muset procházet ránou, aby se dostala k portu; port by měl ležet nad místem řezu portu.
5. Po propláchnutí systému heparinem 100 jednotek na ml, abyste zjistili, že průtok není ucpaný a nedochází k úniku, umístěte distální konec katétru na požadované místo infuze s alespoň 10 cm volného katétru v břiše. Nedovolte, aby byl katétr dostatečně dlouhý, aby se dostal do močového měchýře, pochvy nebo konečníku.
6. Uzavřete řezy a umístěte Huberovu jehlu transdermálně do portálu, pokud bude katétr v bezprostředním pooperačním období irigován. Po umístění IP portu vyčkejte před ošetřením pacienta minimálně 24 hodin a po velké laparotomii počkejte na návrat gastrointestinálních funkcí (tolerovaná pravidelná strava a normální pohyb střev).

Pooperační výkon s mini laparotomií (video dostupné na SGO.org a GOG.org)

1. Vyberte místo několik centimetrů pod a laterálně od pupku a proveďte řez přes kůži, podkožní tkáň a fascii. Oddělte přímý sval a vstupte do pobřišnice. Znalost předchozích chirurgických resekcí a současné anatomie pomůže při výběru místa.
2. Vytáhněte katétr z podkožní tkáně do peritoneální dutiny přes celou tloušťku břišní stěny (fascie, sval, pobřišnice) ze sousedního místa (ne přes řez) za přímé vizualizace, abyste předešli poranění střeva. Toho lze dosáhnout pomocí svorky na mandle nebo tunelovacího zařízení.
3. Katétr musí být ponechán v břišní dutině alespoň 10 cm, aby se zabránilo migraci z peritoneální dutiny.
4. Opačný konec katétru je tunelován až k žebernímu okraji, kde je připojen k implantovanému portu, jak je popsáno výše. Katétr se ponechá dostatečně dlouho, aby se nezatáhl, ale ne dostatečně dlouho, aby se dostal do pochvy, konečníku nebo močového měchýře. Obecně se ponechává alespoň 10 cm do peritoneální dutiny.

Pooperační laparoskopicky asistovaná chirurgická implantace Port

1. Laparoskopické umístění IP katétru je obvykle proveditelné z přístupu z levého horního kvadrantu. Znalost předchozích provedených postupů (tj. resekce střeva a místa anastomózy) a umístění nádoru bude informovat chirurga o nejlepším postupu a jakým umístěním se vyhnout.
2. Jakmile je možné zobrazit peritoneální dutinu, lze použít druhou punkci k získání přístupu do peritoneální dutiny a poté je katétr tunelován v podkožních tkáních do plánované kapsy Port.

Umístění portu pod vedením intervenční radiologie

Intervenční radiologie může také zavádět IP katétry, pokud to ošetřující poskytovatel preferuje. Znalost anatomie a nejlepších míst pro umístění by měla být sdělena mezi primárním poskytovatelem nebo chirurgem a radiologem. CT nebo ultrazvuk mohou umožnit přímý přístup do peritoneální dutiny, po kterém následuje subkutánní tunelování do přední hrudní stěny pro vhodné umístění portu a připojení katetru.

Záření:

Radiační terapie bude poskytnuta podle uvážení poskytovatele po 6. cyklu chemoterapie.

Fyzikální faktory: Veškerá léčba bude zajištěna meganapěťovým zařízením v rozsahu od 6 MV do maximálně 25 MV fotonů. Zařízení s kobaltem-60 nebude přijatelné pro léčbu podle tohoto protokolu. Tomoterapie je povolena.

Metody lokalizace a simulace: Ve všech případech budou nutné lokalizační snímky pořízené na konvenčním nebo CT simulátoru.

Léčebný plán a specifikace dávky: Pacienti mohou být léčeni buď konvenčními přístupy radiační terapie nebo pomocí IMRT. Je vyžadováno použití individualizovaného zákaznického blokování.

Denní dávka nádoru, celková dávka a celková doba léčby: Denní dávka nádoru 180 cGy za den bude podávána do celkové dávky 4500 cGy (180 cGy x 25 ošetření) přibližně za pět týdnů. Léčba bude podávána 5 dní v týdnu, od pondělí do pátku Distribuce dávek (místo): Dávka do CTV by se neměla lišit o více než +/- 5 % od předepsané dávky pro 3D konformní plány. K dosažení tohoto cíle může být nezbytné použití tkáňových klínů a/nebo kompenzačních filtrů. Obecným pravidlem je, že bude podávána pouze radiační terapie pánve, pokud neexistuje zobrazovací, intraoperační, histologický nebo jiný důkaz postižení paraaortálních uzlin.

Pokud dojde k rozšíření tumoru do pochvy, pole vnějšího paprsku budou upravena tak, aby zahrnovala objem onemocnění s alespoň 2 cm okrajem. Pro postižení distální 1/3 pochvy by měly být také pokryty inguino-femorální uzliny v portech RT zevního paprsku. Pokud nádor pacientky zasahuje do děložního čípku nebo invaduje hluboko a zasahuje do dolního děložního segmentu, nebo pokud dochází k invazi nádoru do lymfatického prostoru nebo pokud tumor zasahuje do pochvy, dostane taková pacientka intravaginální boost brachyterapii

Objemy a technika radiační terapie

Pánevní pole: 3D konformní

Definice portálu a objemu léčby:

Hranice jsou následující:

AP/PA pole: Cephalad Border:

Příčná čára nakreslená do 2 cm od meziprostoru L5-S1 nebo výše, pokud je to nutné, aby zahrnovala známé oblasti postižení lymfatických uzlin nádorem.

AP/PA pole: Kaudální hranice:

Střední část foramen obturatoria nebo minimálně 4 cm okraj na vaginální manžetě, nejlépe definovaný umístěním markerového semene nebo umístěním vaginálního výtěru v době simulace.

Boční okraje: >1 cm za bočním okrajem pravé pánve v jejích nejširších bodech.

Alternativně je přijatelné použití CT skenu k obrysu cílových cév s okrajem alespoň 1 cm.

Laterální pánevní pole:

Hlavohlavé a ocasní hranice jsou stejné jako výše.

Přední okraj:

Vodorovná čára nakreslená před symfýzou stydkou. Při prodloužení v hlavohlavém směru by tato čára měla procházet alespoň 1 cm před známými oblastmi uzlin nebo, pokud chybí radiografická dokumentace, měla by čára procházet alespoň 1,5 cm před tělem obratle L5. K dosažení tohoto cíle lze použít individualizované vlastní bloky.

Zadní okraj:

Hlavo-kaudální linie procházející třetím sakrálním obratlem. Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí, aby zahrnoval horní poševní pahýl s okrajem alespoň 3 cm.

Imobilizace pacienta IMRT: Před simulací se doporučuje zavést rentgenkontrastní marker do vaginálního hrotu, který pomůže identifikovat oblast pomocí CT skenu. Pacienti mají být imobilizováni v poloze na zádech v imobilizačním zařízení. Pacienti mají být ošetřováni v imobilizačním zařízení. Tloušťka CT skenu by měla být 3 mm nebo menší v oblasti, která obsahuje PTV, sahat alespoň od úrovně L3-4 pod perineum.

Simulace: CT simulace je nutná k definování klinického cílového objemu (CTV) a plánování cílového objemu (PTV). CT vyšetření by mělo být pořízeno ve stejné poloze a imobilizačním zařízení jako při léčbě. Použití IV kontrastní látky a kontrastní prep-kontrast střeva jsou vysoce doporučeny pro lepší vymezení kontrastních pánevních cév používaných jako náhrada pro regionální ohraničení uzlin, respektive konturování tenkého střeva.

Konturování cílových objemů:

Specifikace objemu viz Gynekologický atlas RTOG. Atlas je dostupný na webových stránkách RTOG na adrese: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Klinický cílový objem (CTV) je definován jako vaginální apex navíc k oblastem pánevních uzlin ležících v hranicích pole uvedených v části 4.61. Pokud plyny/stolice roztahují konečník, CTV se má rozšířit tak, aby zahrnovala přední polovinu rekta, aby bylo možné vyprázdnit konečník. Nodální část CTV by měla zahrnovat oblast vnitřní (hypogastrická a obturátorová) a vnější oblast iliakálních lymfatických uzlin. CTV by se měla vymezit pomocí kyčelních cév se zvýšeným kontrastem (nejlépe intravenózně podávaných kontrastních) kromě perinodální měkké tkáně (minimálně 6 mm axiální okraj kolem cév). Kost a intraperitoneální tenké střevo by mělo být co nejvíce vyloučeno z CTV (ponechat alespoň 6 mm okraj kolem cév). K CTV lze přidat přibližně 1-2 cm tkáně před křížovou kostí (S1-S3) pro adekvátní pokrytí pre-sakrálních uzlin, i když je to volitelné a na uvážení ošetřujícího radiačního onkologa. Kromě toho by měl být z CTV vyloučen nejvíce anterolaterální okraj zevních ilických uzlin, které leží těsně proximálně od tříselného kanálu (uzlový CTV by se měl zastavit na hlavici femuru). Proximálně by CTV měl končit 7 mm od meziprostoru L5-S1, aby odpovídal PTV. CTV by měla zahrnovat inguino-femorální uzliny, pokud je distální třetina pochvy postižena nádorem.

PTV by měla poskytovat okraj 7 mm-1 cm ve všech směrech kolem CTV. Definice objemů budou v souladu se zprávou ICRU č. 50 z roku 1993. Předepisování, zaznamenávání a hlášení terapie fotonovým paprskem a zpráva ICRU z roku 1999 č. 62.

Kritické normální okolní struktury:

Močový měchýř bude konturován v každém řezu, ve kterém se objeví. Konečník bude konturován v každém řezu, ve kterém se objeví. Jako obecné vodítko může radiační onkolog zvážit maximální kaudální rozsah rekta ležet 1,5-2,0 cm od dna ischiálních tuberosits. Především bude vyžadováno posouzení, aby se zjistilo, kde končí konečník a začíná sigmoidní tlusté střevo. Přechod do sigmoidálního tlustého střeva je poznamenán zvýšeným zakřivením a tortuozitou v jeho cestě. Střevo bude konturováno v každém řezu, ve kterém se objeví, 2 cm nad PTV jako střevní vak a pod rektosigmoidální junkcí.

Femorální hlavice budou konturovány ve všech řezech, ve kterých se objevují. Omezení: Účastníkům se důrazně doporučuje, aby respektovali následující limity, ať už jsou použity 3-D konformní nebo IMRT přístupy.

Tenké střevo: < 30 % pro příjem ≥ 40 Gy, Dmax < 46 Gy Rektum: < 80 % pro příjem ≥ 40 Gy, Dmax < 55 Gy Močový měchýř: < 50 % pro příjem ≥ 45 Gy, Dmax < 60 Gy Hlavice stehenní kosti: < 50 % do příjem ≥ 40 Gy, Dmax < 50 Gy.

Radioterapie

Brachyterapie: Pokud má být podána boost vaginální brachyterapie na základě kritérií uvedených v protokolu. Mělo by být zahájeno do 2 týdnů po dokončení RT externího paprsku. Měl by být podáván s vaginálním cylindrem (HDR nebo LDR) nebo kolpostaty (LDR), a pokud po operaci není přítomna hrubá reziduální choroba, ošetřující lékař musí zvolit jednu z následujících možností:

A) HDR: 600 cGy x 2-3 týdně, předepsané na vaginálním povrchu. Optimalizace dávky by měla být použita ve snaze vytvořit přiměřenou homogenitu dávky kolem povrchu aplikátoru. Měla by být ošetřena minimálně 4 cm vaginální délky.

B) LDR 2000-3500 cGy předepsaných na vaginálním povrchu v 1 zavedení při rychlosti dávky 40-100 cGy/hod. Měla by být ošetřena minimálně 4 cm vaginální délky.

Fyzikální faktory Pokud má být použita intravaginální posilovací dávka, měla by být aplikována pomocí intravaginálního válce (HDR nebo LDR). Mezi přijatelné izotopy patří kobalt nebo iridium pro HDR, radium nebo cesium pro LDR.

8.1 Délka sledování Pacienti budou sledováni každé 3 měsíce po dobu prvních dvou let a každých 6 měsíců po dobu tří let a poté každý rok nebo až do smrti, podle toho, co nastane dříve. Celkově budou pacienti sledováni po dobu maximálně 10 let. Testování, jako je CA-125 nebo CT skeny, může být provedeno podle uvážení primárního lékaře po ukončení studie. Pacienti vyřazení ze studie pro nepřijatelné nežádoucí účinky budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nežádoucího jevu.

10.1 Hodnocení před studií Toto hodnocení vyžaduje dokončení do 21 dnů od registrace, pokud není uvedeno jinak. Základní požadavky se budou skládat z důkladné anamnézy a fyzického vyšetření. EKG < 6 měsíců před registrací a bude provedeno laboratorní vyšetření. Testy zahrnují CBC s diferenciálem, počet krevních destiček, chemii séra, včetně elektrolytů, kreatininu, BUN, glukózy, hořčíku, vápníku, albuminu, fosforu, jaterní testy, CA-125 a analýzu moči.

Je vyžadována histologická dokumentace UPSC. Před zahájením studie bude provedeno CA125, CT sken hrudníku, břicha a pánve a CXR (není vyžadováno, pokud je k dispozici CT hrudníku).

10.2 Testy během léčby: Viz Příloha A (Rozvrh studie) Týdně: CBC s diferenciálním počtem a počtem krevních destiček Každé 3 týdny (každý cyklus): CBC s diferenciálním počtem elektrolytů a počtu krevních destiček, BUN, kreatinin, glukóza, hořčík, vápník, fosfor, albumin, CA125. Každé 3 týdny (každý cyklus): Kompletní revize systémů a kompletní fyzikální vyšetření, včetně vyšetření pánve, klinického hodnocení ototoxicity a neuropatie. Hmotnost a stav výkonu budou zdokumentovány.

10.3 Hodnocení na konci studie Toto hodnocení zahrnuje kompletní anamnézu a fyzikální vyšetření a dokumentaci stavu hmotnosti a výkonnosti. Laboratorní testy zahrnují kompletní krevní obraz s diferenciálem a počtem krevních destiček, elektrolyty, BUN, kreatinin, glukózu, hořčík, vápník, fosfor, albumin, CA125 a analýzu moči. CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve bude provedeno po dokončení celého protokolu IP/karboplatina nebo dříve, pokud je to indikováno.

10.4 Sledování Pacienti budou hodnoceni každé 3 měsíce po dobu prvních 2 let a každých 6 měsíců po dobu dalších 3 let. Hodnocení při každé návštěvě zahrnuje kompletní anamnézu a fyzikální vyšetření a dokumentaci stavu hmotnosti a výkonnosti. Laboratorní testy, které mají být provedeny v tomto období sledování, závisí na uvážení primárního poskytovatele, ale obecně zahrnují kompletní krevní obraz s diferenciálem a počtem krevních destiček, elektrolyty, BUN, kreatinin, glukózu, hořčík, vápník, fosfor, albumin, CA125, analýzu moči . Dohledové zobrazování, jako je CT sken, se provádí podle uvážení poskytovatele, ale obecně se provádí ročně nebo dříve, pokud je to klinicky indikováno. Po celkem 5 letech budou pacienti vidět každoročně.