Uterin serøst karcinom og adjuverende kombineret intraperitoneal kemoterapi og stråling

BEHANDLINGSPLAN 5.1 Doseringsvejledning 5.1.1 Kemoterapi Paclitaxel er kommercielt tilgængelig. Paclitaxel 135mg/m2 gives over 1 time i 250-500 ml 5 % dextrose eller normalt saltvand. Præmedicinering til forebyggelse af anafylaktiske reaktioner med antihistaminer og/eller steroider bør administreres i henhold til standardpraksis. Paclitaxel bør gives først på grund af risikoen for øjeblikkelig lægemiddelfølsomhedsreaktion. Efter dag 8 i cyklussen vil paclitaxel blive givet IP ved 60 mg/m2. Efter infusion vil patienten blive bedt om at skifte stilling med 15 minutters intervaller i to timer for at sikre tilstrækkelig intraabdominal distribution. Der vil ikke blive gjort forsøg på at hente infusatet, men hvis der er en stor mængde ascites til stede, kan ascites drænes ved paracentese eller adgang til port før instillation af lægemidlet.

Carboplatin er kommercielt tilgængeligt. Carboplatin skal rekonstitueres i 500-1000 cc normal saltvand opvarmet til 37 °C (når det er muligt) og infunderes gennem et peritonealt kateter så hurtigt som muligt. Det foretrækkes, at yderligere 1000 ml varmt saltvand infunderes efter IP Carboplatin, eller 500 ml opvarmet normalt saltvand infunderes før og efter IP Carboplatin for at hjælpe med lægemiddeldispergering gennem bughulen, til et samlet volumen på ca. to liter. Efter infusion vil patienten blive bedt om at skifte stilling med 15 minutters intervaller i to timer for at sikre tilstrækkelig intraabdominal distribution. Der vil ikke blive gjort forsøg på at hente infusatet, men hvis der er en stor mængde ascites til stede, kan ascites drænes ved paracentese eller adgang til port før instillation af lægemidlet. Carboplatin ved en AUC på 6,0 vil blive indgivet intraperitonealt (hvis der er en tidligere strålebehandlingshistorie, vil AUC på 5 blive brugt). AUC-baseret dosering som beskrevet af Calvert et al. vil være i overensstemmelse med følgende formel: Dosis (mg) = AUC x (GFR + 25).

Det indledende GOG-forsøg med kombinationsbehandling med paclitaxel og carboplatin blev udført på patienter med optimalt debulket ovarieepitelcarcinom.40 På det tidspunkt var carboplatin-dosis en AUC på 7,5. Siden da er flere store samarbejdsforsøg blevet udført med AUC'er på 6,0 og endda 5,0. Den lavere dosis af carboplatin ser ikke ud til at kompromittere lægemidlernes effektivitet og er forbundet med mindre toksicitet.41-43 Hvor AUC er som angivet ovenfor, og GFR er den beregnede nyrefunktion i henhold til metoden fra Cockcroft og Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-alder)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Hvor Scr er serumkreatininniveauet. Efterforskere vil bruge GFR på 125 ml/min som cutoff i henhold til NCI-retningslinjer.

Efter 6 cyklusser med IV/IP kemoterapi skal der foretages en CT af bryst, abdomen og bækken til sygdomsovervågning, før der fortsættes med strålebehandling (se pkt. 5.4). Hvis det er klinisk indiceret, kan den primære onkolog have mulighed for at fortsætte med CT-billeddannelsen efter 3 cyklusser med kemoterapi.

5.1.2 Antiemetiske regimer

Kvalme og opkastning forventes som en bivirkning. Følgende repræsentative antiemetiske regime foreslås:

Ondansetron 8-32 mg IV eller PO 30 minutter før administration af kemoterapi og dexamethason 10-20 mg IV eller PO 30 minutter før administration af lægemiddel.

Aprepitant 125 mg PO en time før kemoterapi på dag 1 og 80 mg daglig PO på dag 2 og 3 til patienter med kvalme eller opkastning med carboplatin (de intravenøse formuleringer kan erstattes, når de er tilgængelige).

Granisetron 10 mcg/kg IV (eller 2 mg PO) 30 minutter før kemoterapi, dexamethason 10-20 mg IV 30 minutter før kemoterapi 5.2 Specifikationer for intraperitoneal enhed: Indsættelse af peritonealt kateter kan udføres ved følgende procedurer som angivet nedenfor: 1) på tidspunktet for den oprindelige laparotomi 2) laparoskopisk anbringelse 3) interventionel radiologi styret anbringelse. Silikonekatetre foretrækkes. Der er uenighed mellem brugen af ​​venøse 9.6 silikonekatetre eller silikone IP-porte med fenestrationer. Bardport silikone peritoneal kateter 14,3 Fr (genbestillingsnummer 0603006) er det foretrukne kateter. Dette er blevet godkendt af FDA til IP-terapi. 9,6 Fr enkelt lumen IV adgangsenhed er også acceptabel. Tilsvarende eller lignende enheder er acceptable, hvis silikone, der er stor nok til ikke at bøje, og uden en Dacron-manchet.

Procedure på tidspunktet for den oprindelige laparotomi:

1. VED afslutningen af ​​laparotomien lige før lukning af snittet laves et 3-4 centimeter snit over den nederste kystmargin på den side, hvor kateteret skal placeres. Snittet føres ned til fascien ved hjælp af stump og skarp dissektion.
2. En subkutan lomme, der er bedre end snittet, er udformet lidt større end portalens diameter.
3. Vælg et område flere centimeter under og lateralt i forhold til navlen som det peritoneale indgangssted for kateteret. Forbered en subkutan tunnel fra portallommen til stedet i peritonealhulen, så kateteret kan komme ind i abdomen og trække kateteret gennem det subkutane væv ind i abdomen ved hjælp af en tunneleringsanordning.
4. Fastgør kateteret til portalen i henhold til producentens instruktioner, og sy portalen på plads med permanent sutur (dvs. 2-0 prolene) til fascien, der ligger over brystkassen. Vær sikker på, at kemoterapisygeplejerskerne vil være i stand til at mærke porten og stabilisere den på brystvæggen for nem adgang med Huber-nålen i fremtiden. Vær sikker på, at Huber-nålen ikke skal gå gennem såret for at få adgang til porten; porten skal ligge over portens indsnitssted.
5. Efter skylning af systemet med heparin 100 enheder pr. ml for at fastslå, at flowet ikke er blokeret, og der ikke er lækager, placeres den distale ende af kateteret til det ønskede infusionssted med mindst 10 cm frit kateter i maven. Lad ikke kateteret være langt nok til at nå blæren, skeden eller endetarmen.
6. Luk snit og anbring en Huber-nål transdermalt ind i portalen, hvis kateteret skal skylles i den umiddelbare postoperative periode. Vent mindst 24 timer før behandling af patienten efter IP-portplacering, og vent på tilbagevenden af ​​mave-tarmfunktionen (almindelig kost tolereret og normal afføring) efter større laparotomi.

Postoperativ procedure med mini laparotomi (video tilgængelig på SGO.org og GOG.org)

1. Vælg et sted flere centimeter under og lateralt for navlen, og lav et snit gennem hud, subkutant væv og fascia. Adskil rectus muskel og gå ind i peritoneum. Kendskab til tidligere kirurgiske resektioner og nuværende anatomi vil hjælpe med valg af placering.
2. Træk kateteret fra subkutant væv ind i peritonealhulen gennem den fulde tykkelse af bugvæggen (fascia, muskel, peritoneum) fra et tilstødende sted (ikke gennem snittet), mens det er under direkte visualisering for at forhindre skade på tarmen. Dette kan opnås med en tonsilklemme eller tunneleringsanordning.
3. Kateteret skal efterlades i bughulen mindst 10 cm for at forhindre migration ud af bughulen.
4. Den modsatte ende af kateteret er tunneleret op til kystmarginen, hvor det er fastgjort til en implanteret port som beskrevet ovenfor. Kateteret efterlades længe nok til ikke at trække sig tilbage, men ikke længe nok til at nå vagina, rektum eller blære. Det efterlades generelt mindst 10 cm ind i bughulen.

Postoperativ laparoskopisk assisteret kirurgisk implantation af Port

1. Laparoskopisk placering af et IP-kateter er sædvanligvis mulig fra en tilgang til den øvre venstre kvadrant. Kendskab til de tidligere udførte procedurer (dvs. tarmresektioner og anastomosesteder) og tumorens placering vil informere kirurgen om den bedste tilgang, og hvilke steder der skal undgås.
2. Når peritonealhulen kan visualiseres, kan en anden punktering bruges til at få adgang til peritonealhulen, og derefter tunneleres kateteret i det subkutane væv til den planlagte portlomme.

Havneplacering under interventionel radiologisk vejledning

Interventionel radiologi kan også placere IP-katetre, hvis det foretrækkes af den behandlende udbyder. Viden om anatomi og de bedste steder for placering bør kommunikeres mellem den primære udbyder eller kirurg og radiologen. CT eller ultralyd kan give direkte adgang til peritonealhulen efterfulgt af subkutan tunneling til den forreste brystvæg for passende portplacering og kateterfastgørelse.

Stråling:

Strålebehandling vil blive givet efter udbyderens skøn efter den 6. kemoterapicyklus.

Fysiske faktorer: Al behandling vil blive leveret af megaspændingsudstyr fra 6 MV til maksimalt 25 MV fotoner. Cobalt-60 udstyr vil ikke være acceptabelt til behandling på denne protokol. Tomoterapi er tilladt.

Lokalisering og simuleringsmetoder: Lokaliseringsbilleder taget på den konventionelle eller CT-simulator vil være nødvendige i alle tilfælde.

Behandlingsplan og dosisspecifikation: Patienter kan behandles med enten konventionelle strålebehandlingsmetoder eller med IMRT. Brugen af ​​individualiseret tilpasset blokering er påkrævet.

Daglig tumordosis, total dosis og samlet behandlingstid: En daglig tumordosis på 180 cGy pr. dag vil blive givet til en samlet dosis på 4500 cGy (180 cGy x 25 behandlinger) på cirka fem uger. Behandling vil blive givet 5 dage om ugen, fra mandag til fredag. Dosisfordeling (sted): Dosis til CTV'et bør ikke variere med mere end +/- 5 % fra den foreskrevne dosis for 3D-konforme planer. Brugen af ​​vævskiler og/eller kompenserende filtre kan være nødvendig for at opnå dette mål. Som en generel regel vil kun bækkenstrålebehandling blive givet, medmindre der er billeddiagnostik, intraoperativt, histologisk eller andet bevis på paraaorta-knudepåvirkning.

Hvis der er tumorforlængelse ind i skeden, vil de ydre strålefelter blive modificeret til at omfatte sygdomsvolumen med mindst 2 cm margin. For involvering af den distale 1/3 af vagina bør inguino-femoral noder også dækkes i de eksterne stråle RT-porte. Hvis patientens tumor strækker sig ind i livmoderhalsen eller invaderer dybt og strækker sig ind i det nedre livmodersegment, eller hvis der er lymfekar-ruminvasion af tumor, eller hvis tumoren har strakt sig ind i vagina, vil en sådan patient modtage intravaginal boost brachyterapi

Stråleterapi mængder og teknik

Bækkenfelt: 3D Conformal

Portal og behandlingsvolumen Definition:

Grænserne er som følger:

AP/PA-felter: Cephalad-grænse:

En tværgående linje tegnet inden for 2 cm fra L5-S1-mellemrummet eller højere om nødvendigt for at inkludere kendte områder med lymfeknudeinvolvering af tumor.

AP/PA felter: Caudal grænse:

Midtdelen af ​​obturatorforamenet eller en minimumsmargin på 4 cm på vaginalmanchetten, fortrinsvis defineret ved placering af markørfrø eller ved placering af en vaginal podning på simuleringstidspunktet.

Laterale grænser: >1 cm ud over den laterale margin af det ægte bækken på dets bredeste punkter.

Alternativt er brug af en CT-scanning til at skitsere målkarrene med en kant på mindst 1 cm acceptabel.

Laterale bækkenfelter:

De cephalade og caudale grænser er de samme som ovenfor.

Forreste kant:

En vandret linje tegnet foran symphysis pubis. Når den er forlænget i cephalad-retningen, skal denne linje passere mindst 1 cm anterior til kendte knuderegioner, eller i mangel af røntgendokumentation skal linjen passere mindst 1,5 cm anterior til L5-hvirvellegemet. Individualiserede brugerdefinerede blokke kan bruges til at nå dette mål.

Bageste kant:

En cephalo-caudal linje, der går gennem den tredje sakralhvirvel. Der skal gøres alt for at inkludere den øverste skedestub med en margin på mindst 3 cm.

IMRT-patientimmobilisering: Før simulering anbefales det, at der indsættes røntgenfast markør i vaginalspidsen for at hjælpe med at identificere området ved CT-scanning. Patienter skal immobiliseres i liggende stilling i en immobiliseringsanordning. Patienter skal behandles i immobiliseringsanordningen. Tykkelsen af ​​CT-scanningen skal være 3 mm eller mindre gennem det område, der indeholder PTV'et, og strække sig fra mindst L3-4-niveau til under perineum.

Simulering: CT-simulering er påkrævet for at definere klinisk målvolumen (CTV) og planlægningsmålvolumen (PTV). CT-scanningen skal foretages i samme position og immobiliseringsanordning som til behandling. Brugen af ​​IV-kontrast og tarmprep-kontrast anbefales stærkt for bedre afgrænsning af de kontrastforstærkede bækkenkar, der anvendes som et surrogat til henholdsvis regional knudeafgrænsning samt tyndtarmskonturering.

Konturering af målmængderne:

Se venligst RTOG Gynecological Atlas for volumenspecifikation. Atlasset kan tilgås på RTOG-webstedet på: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Clinical Target Volume (CTV) er defineret som vaginal apex ud over bækkenknuderegioner, der ligger inden for feltgrænserne angivet i afsnit 4.61. Hvis gas/afføring udvider endetarmen, skal CTV'et udvides til at omfatte den forreste halvdel af endetarmen for at tage højde for evakuering af endetarmen. Den nodale del af CTV'et bør omfatte de interne (hypogastriske og obturatoriske) og eksterne iliacale lymfeknuderegioner. CTV'et skal afgrænses ved hjælp af de kontrastforstærkede (helst IV-kontrast administreret) iliaca-kar, ud over det perinodale bløde væv (minimum 6 mm aksial margin omkring karrene). Knogle og intraperitoneal tyndtarm skal så vidt muligt udelukkes fra CTV'et (efterlader mindst 6 mm margin omkring karrene). Ca. 1-2 cm væv anteriort for korsbenet (S1-S3) kan tilføjes til CTV'et for tilstrækkelig dækning af præ-sakrale noder, selvom dette er valgfrit og efter den behandlende stråleonkologes skøn. Derudover bør den mest antero-laterale margin af de eksterne iliaca-knuder, der ligger lige proksimalt i forhold til lyskekanalen, udelukkes fra CTV'en (nodal CTV skal stoppe ved lårbenshovedet). Proksimalt skal CTV'et slutte 7 mm fra L5-S1-mellemrummet for at tage højde for PTV'et. CTV'et bør omfatte inguino-femoral noder, hvis den distale tredjedel af skeden er involveret med tumor.

PTV'et skal give en 7 mm-1 cm margin i alle retninger omkring CTV'et. Definitionerne af mængder vil være i overensstemmelse med ICRU-rapporten #50 fra 1993. Ordinering, registrering og rapportering af fotonstråleterapi og 1999 ICRU-rapport #62.

Kritiske normale omgivende strukturer:

Blæren vil være kontureret i hver skive, hvor den optræder. Endetarmen vil være kontureret i hver skive, hvor den vises. Som en generel retningslinje kan stråleonkologen vurdere endetarmens maksimale kaudale udstrækning til at ligge 1,5-2,0 cm fra bunden af ​​ischiale knolde. Overordnet vil der kræves bedømmelse for at fastslå, hvor endetarmen slutter og sigmoideum colon begynder. Overgangen til sigmoideum tyktarmen er markeret af øget krumning og snoethed i dens vej. Tarm vil være kontureret i hver skive, hvori den forekommer, 2 cm over PTV'et som tarmpose og inferior til rectosigmoid junction.

Lårhoveder vil være kontureret i alle de skiver, de optræder i. Begrænsninger: Deltagerne opfordres kraftigt til at respektere følgende grænser, uanset om der anvendes 3D-konforme eller IMRT-tilgange.

Tyndtarm: <30% for at modtage ≥ 40Gy, Dmax <46 Gy Endetarm: < 80% for at modtage ≥ 40Gy, Dmax <55 Gy Blære: < 50% for at modtage ≥ 45Gy, Dmax <60 Gy Lårhoveder: < 50% til modtage ≥ 40Gy, Dmax <50 Gy.

Strålebehandling

Brachyterapi: Hvis der skal gives et vaginalt brachyterapiboost ud fra kriterierne i protokollen. Det bør påbegyndes inden for 2 uger efter færdiggørelsen af ​​den eksterne stråle RT. Det skal leveres med en vaginal cylinder (HDR eller LDR) eller kolpostater (LDR), og i fravær af en alvorlig restsygdom efter operationen skal den behandlende læge vælge en af ​​følgende:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, ugentligt, ordineret på vaginaloverfladen. Dosisoptimering bør anvendes i et forsøg på at skabe en rimelig homogenitet af dosis omkring applikatorens overflade. Minimum 4 cm skedelængde bør behandles.

B) LDR 2000-3500 cGy ordineret på vaginaloverfladen i 1 indsættelse ved en dosishastighed på 40-100 cGy/time. Minimum 4 cm skedelængde bør behandles.

Fysiske faktorer Hvis der skal anvendes en intravaginal boost, skal den leveres med en intravaginal cylinder (HDR eller LDR). Acceptable isotoper omfatter cobalt eller iridium for HDR, radium eller cæsium for LDR.

8.1 Opfølgningsvarighed Patienter vil blive fulgt hver 3. måned i de første to år og hver 6. måned i tre år og derefter årligt, eller indtil døden, alt efter hvad der indtræffer først. I alt vil patienterne blive fulgt i maksimalt 10 år. Test som f.eks. CA-125 eller CT-scanninger kan udføres efter den primære læges skøn, efter endt studie. Patienter, der fjernes fra undersøgelsen på grund af uacceptable bivirkninger, vil blive fulgt indtil opløsning eller stabilisering af bivirkningen.

10.1 Evaluering før undersøgelse Denne evaluering kræver færdiggørelse inden for 21 dage efter registrering, medmindre andet er beskrevet. Basiskrav vil bestå af en grundig historie og fysisk undersøgelse. Et EKG < 6 måneder før registrering og laboratorietest vil blive opnået. Tests inkluderer CBC med differential, blodpladetal, serumkemi, herunder elektrolytter, kreatinin, BUN, glucose, magnesium, calcium, albumin, fosfor, leverfunktionstest, CA-125 og urinanalyse.

Histologisk dokumentation for UPSC er påkrævet. Forundersøgelse CA125, CT-scanning af bryst, mave og bækken og CXR (ikke påkrævet, hvis CT af brystet er tilgængelig) vil blive opnået.

10.2 Tests under behandling: Se venligst Appendiks A (Studieskema) Ugentligt: ​​CBC med differential- og trombocyttal Hver 3. uge (hver cyklus): CBC med differential- og trombocyttalelektrolytter, BUN, kreatinin, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumin, CA125. Hver 3. uge (hver cyklus): Komplet gennemgang af systemer og fuldstændig fysisk undersøgelse, herunder bækkenundersøgelse, klinisk evaluering for ototoksicitet og neuropati. Vægt og præstationsstatus vil blive dokumenteret.

10.3 Slutundersøgelsesevaluering Denne evaluering omfatter en komplet historie og fysisk undersøgelse og dokumentation af vægt og præstationsstatus. Laboratorieprøver omfatter en komplet blodtælling med differential- og blodpladetal, elektrolytter, BUN, kreatinin, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumin, CA125 og urinanalyse. CT-scanning af bryst, mave og bækken vil blive foretaget ved fuldførelsen af ​​hele IP/carboplatin-protokollen eller tidligere, hvis indiceret.

10.4 Opfølgning Patienterne vil blive evalueret hver 3. måned i de første 2 år og hver 6. måned i de næste 3 år. Evaluering ved hvert besøg inkluderer en komplet historie og fysisk undersøgelse og dokumentation af vægt og præstationsstatus. Laboratorieprøver, der skal udføres i denne opfølgningsperiode, er op til den primære udbyders skøn, men omfatter generelt en komplet blodtælling med differential- og blodpladetal, elektrolytter, BUN, kreatinin, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumin, CA125, urinanalyse . Overvågningsbilleddannelse såsom CT-scanning udføres efter udbyderens skøn, men udføres generelt årligt eller tidligere, hvis det er klinisk indiceret. Efter i alt 5 år vil patienterne ses årligt.