Rak surowiczy macicy i adiuwant Połączona dootrzewnowa chemioterapia i radioterapia

PLAN LECZENIA 5.1 Wytyczne dotyczące dawkowania 5.1.1 Chemioterapia Paklitaksel jest dostępny w handlu. Paklitaksel 135 mg/m2 będzie podawany przez 1 godzinę w 250-500 ml 5% dekstrozy lub soli fizjologicznej. Premedykację w celu zapobiegania reakcjom anafilaktycznym za pomocą leków przeciwhistaminowych i (lub) steroidów należy stosować zgodnie ze standardową praktyką. Paklitaksel należy podać jako pierwszy ze względu na ryzyko natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na lek. Po 8. dniu cyklu paklitaksel otrzyma IP w dawce 60 mg/m2. Po infuzji pacjent będzie proszony o zmianę pozycji w odstępach 15-minutowych przez dwie godziny, aby zapewnić odpowiednią dystrybucję w jamie brzusznej. Nie podejmuje się żadnych prób odzyskania płynu do infuzji, jednak jeśli występuje duża ilość płynu puchlinowego, przed wkropleniem leku można usunąć płyn puchlinowy przez paracentezę lub dostęp do portu.

Karboplatyna jest dostępna w handlu. Karboplatynę należy rozpuścić w 500-1000 cm3 normalnej soli fizjologicznej ogrzanej do 37°C (jeśli to możliwe) i podać w infuzji przez cewnik otrzewnowy tak szybko, jak to możliwe. Zaleca się podanie dodatkowych 1000 ml ciepłej soli fizjologicznej po karboplatynie IP lub 500 ml podgrzanej normalnej soli fizjologicznej przed i po karboplatynie IP, aby pomóc w rozproszeniu leku w jamie otrzewnej, do całkowitej objętości około dwóch litrów. Po infuzji pacjent będzie proszony o zmianę pozycji w odstępach 15-minutowych przez dwie godziny, aby zapewnić odpowiednią dystrybucję w jamie brzusznej. Nie podejmuje się żadnych prób odzyskania płynu do infuzji, jednak jeśli występuje duża ilość płynu puchlinowego, przed wkropleniem leku można usunąć płyn puchlinowy przez paracentezę lub dostęp do portu. Karboplatyna o AUC 6,0 będzie podawana dootrzewnowo (jeśli w przeszłości stosowano radioterapię, należy zastosować AUC 5). Dawkowanie oparte na AUC, jak opisali Calvert i in. będzie zgodne z następującym wzorem: Dawka (mg) = AUC x (GFR + 25).

Wstępne badanie GOG, w którym stosowano skojarzoną terapię paklitakselem i karboplatyną, przeprowadzono u pacjentek z optymalnie zmniejszonym rakiem nabłonkowym jajnika.40 W tym czasie AUC dawki karboplatyny wynosiło 7,5. Od tego czasu przeprowadzono wiele dużych prób kooperacyjnych, stosując AUC 6,0, a nawet 5,0. Niższa dawka karboplatyny nie wydaje się zmniejszać skuteczności leków i wiąże się z mniejszą toksycznością.41-43 Gdzie AUC jest takie, jak podano powyżej, a GFR to czynność nerek obliczona zgodnie z metodą Cockcrofta i Gaulta: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-wiek)/Scr)} x {masa ciała (kg)/72} .

Gdzie Scr to poziom kreatyniny w surowicy. Badacze zastosują GFR wynoszący 125 ml/min jako wartość graniczną zgodnie z wytycznymi NCI.

Po 6 cyklach chemioterapii IV/IP należy wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy w celu monitorowania choroby przed przystąpieniem do radioterapii (patrz punkt 5.4). Jeśli istnieją wskazania kliniczne, onkolog pierwszego kontaktu może mieć możliwość wykonania tomografii komputerowej po 3 cyklach chemioterapii.

5.1.2 Schematy przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są spodziewane jako efekt uboczny. Sugeruje się następujący reprezentatywny schemat leczenia przeciwwymiotnego:

Ondansetron 8-32 mg IV lub PO 30 minut przed podaniem chemioterapii i deksametazon 10-20 mg IV lub PO 30 minut przed podaniem leku.

Aprepitant 125 mg doustnie na godzinę przed chemioterapią w dniu 1 i 80 mg dziennie doustnie w dniach 2 i 3 u pacjentów z nudnościami lub wymiotami z karboplatyną (postacie dożylne można zastąpić, jeśli są dostępne).

Granisetron 10 μg/kg dożylnie (lub 2 mg doustnie) 30 minut przed chemioterapią, deksametazon 10-20 mg dożylnie 30 minut przed chemioterapią 5.2 Specyfikacja urządzenia dootrzewnowego: Cewnik otrzewnowy można wprowadzić zgodnie z poniższymi procedurami: 1) w czasie pierwotnej laparotomii 2) umieszczenie laparoskopowe 3) umieszczenie pod kontrolą radiologii interwencyjnej. Preferowane są cewniki silikonowe. Istnieją kontrowersje między stosowaniem żylnych cewników silikonowych 9,6 a silikonowymi portami IP z fenestracjami. Preferowanym cewnikiem jest silikonowy cewnik otrzewnowy firmy Bardport 14,3 Fr (nr zamówienia 0603006). Zostało to zatwierdzone przez FDA do terapii IP. Akceptowalne jest również jednoprzewodowe urządzenie dostępowe dożylne o średnicy 9,6 Fr. Równoważne lub podobne urządzenia są dopuszczalne, jeśli silikon jest wystarczająco duży, aby się nie załamywać i bez mankietu Dacron.

Postępowanie w czasie pierwotnej laparotomii:

1. PO zakończeniu laparotomii tuż przed zamknięciem nacięcia należy wykonać 3-4 centymetrowe nacięcie nad dolnym brzegiem żebrowym po stronie, w której ma zostać umieszczony cewnik. Nacięcie prowadzi się do powięzi za pomocą tępego i ostrego cięcia.
2. Kieszeń podskórna powyżej nacięcia jest nieco większa niż średnica portalu.
3. Jako miejsce wprowadzenia cewnika do otrzewnej wybrać obszar kilka centymetrów poniżej i z boku pępka. Przygotować tunel podskórny z kieszonki wrotnej do miejsca w jamie otrzewnej, aby wprowadzić cewnik do jamy brzusznej i wprowadzić cewnik przez tkankę podskórną do jamy brzusznej za pomocą narzędzia do tunelowania.
4. Przymocuj cewnik do portalu zgodnie z instrukcjami producenta i zszyj portal stałym szwem (tj. 2-0 prolene) do powięzi pokrywającej klatkę piersiową. Upewnij się, że pielęgniarki zajmujące się chemioterapią będą w stanie wyczuć port i ustabilizować go na ścianie klatki piersiowej w celu łatwego dostępu za pomocą igły Huber w przyszłości. Upewnij się, że igła Hubera nie będzie musiała przechodzić przez ranę, aby dostać się do portu; port powinien znajdować się powyżej miejsca nacięcia portu.
5. Po przepłukaniu systemu heparyną 100 jednostek na ml w celu sprawdzenia, czy przepływ nie jest utrudniony i czy nie występują przecieki, należy umieścić dystalny koniec cewnika w żądanym miejscu infuzji, pozostawiając co najmniej 10 cm wolnego cewnika w jamie brzusznej. Nie pozwól, aby cewnik był wystarczająco długi, aby dosięgnąć pęcherza, pochwy lub odbytnicy.
6. Zamknąć nacięcia i wprowadzić przezskórnie igłę Hubera do portalu, jeśli cewnik ma być płukany w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Należy odczekać co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia pacjenta po umieszczeniu portu IP i odczekać do powrotu funkcji przewodu pokarmowego (tolerowana regularna dieta i prawidłowe wypróżnienia) po dużej laparotomii.

Postępowanie pooperacyjne z minilaparotomią (film dostępny na SGO.org i GOG.org)

1. Wybierz miejsce kilka centymetrów poniżej i z boku pępka i wykonaj nacięcie skóry, tkanki podskórnej i powięzi. Oddziel mięsień prosty i wprowadź otrzewną. Znajomość wcześniejszych resekcji chirurgicznych i aktualnej anatomii pomoże w wyborze lokalizacji.
2. Przeciągnąć cewnik z tkanki podskórnej do jamy otrzewnej przez całą grubość ściany brzucha (powięź, mięsień, otrzewną) z sąsiedniego miejsca (nie przez nacięcie), będąc pod bezpośrednią wizualizacją, aby zapobiec uszkodzeniu jelita. Można to osiągnąć za pomocą zacisku migdałków lub urządzenia do tunelowania.
3. Cewnik należy pozostawić w jamie brzusznej na co najmniej 10 cm, aby zapobiec migracji z jamy otrzewnej.
4. Przeciwny koniec cewnika jest tunelowany aż do brzegu żebrowego, gdzie jest mocowany do wszczepionego portu, jak opisano powyżej. Cewnik pozostawia się na tyle długo, aby się nie cofnął, ale nie na tyle długo, aby dosięgnął pochwy, odbytnicy lub pęcherza moczowego. Zwykle pozostawia się go na głębokość co najmniej 10 cm w jamie otrzewnej.

Pooperacyjna implantacja chirurgiczna Portu wspomagana laparoskopowo

1. Laparoskopowe umieszczenie cewnika IP jest zwykle wykonalne z dostępu lewego górnego kwadrantu. Znajomość wykonanych wcześniej procedur (tj. resekcje jelit i miejsca zespoleń) oraz umiejscowienie guza poinformują chirurga o najlepszym podejściu i których miejscach należy unikać.
2. Po uwidocznieniu jamy otrzewnej można wykonać drugie nakłucie w celu uzyskania dostępu do jamy otrzewnej, a następnie wprowadzić cewnik w tkankę podskórną do planowanej kieszonki portu.

Umieszczenie portu pod wytycznymi radiologii interwencyjnej

Radiologia interwencyjna może również umieszczać cewniki IP, jeśli jest to preferowane przez świadczeniodawcę. Lekarz pierwszego kontaktu lub chirurg i radiolog powinni przekazać wiedzę na temat anatomii i najlepszych miejsc do umieszczenia. Tomografia komputerowa lub ultrasonografia mogą umożliwić bezpośredni dostęp do jamy otrzewnej, a następnie tunelowanie podskórne do przedniej ściany klatki piersiowej w celu odpowiedniego umieszczenia portu i zamocowania cewnika.

Promieniowanie:

Radioterapia zostanie zastosowana według uznania świadczeniodawcy po 6. cyklu chemioterapii.

Czynniki fizyczne: Wszystkie zabiegi będą przeprowadzane za pomocą urządzeń meganapięciowych o napięciu od 6 MV do maksymalnie 25 MV fotonów. Sprzęt z kobaltem-60 nie będzie akceptowany do leczenia zgodnie z tym protokołem. Dozwolona jest tomoterapia.

Metody lokalizacji i symulacji: Obrazy lokalizacyjne wykonane na konwencjonalnym lub CT-symulatorze będą konieczne we wszystkich przypadkach.

Plan leczenia i specyfikacja dawki: Pacjenci mogą być leczeni konwencjonalnymi metodami radioterapii lub metodą IMRT. Wymagane jest użycie zindywidualizowanego blokowania niestandardowego.

Dzienna dawka guza, dawka całkowita i całkowity czas leczenia: Dzienna dawka guza wynosząca 180 cGy zostanie podana do całkowitej dawki 4500 cGy (180 cGy x 25 zabiegów) w ciągu około pięciu tygodni. Leczenie będzie prowadzone przez 5 dni w tygodniu, od poniedziałku do piątku. Dystrybucja dawki (miejsce): Dawka dla CTV nie powinna różnić się o więcej niż +/- 5% od przepisanej dawki dla konformalnych planów 3D. Do osiągnięcia tego celu może być konieczne zastosowanie klinów tkankowych i/lub filtrów kompensacyjnych. Z reguły stosuje się tylko radioterapię miednicy, chyba że istnieją obrazowe, śródoperacyjne, histologiczne lub inne dowody na zajęcie węzłów okołoaortalnych.

W przypadku naciekania guza do pochwy zewnętrzne pola wiązki zostaną zmodyfikowane w celu uwzględnienia objętości zmiany chorobowej z co najmniej 2 cm marginesem. W przypadku zajęcia dystalnej 1/3 pochwy węzły pachwinowo-udowe powinny być również zakryte portami RT wiązki zewnętrznej. Jeśli guz pacjentki nacieka do szyjki macicy lub nacieka głęboko i sięga do dolnego odcinka macicy, jeśli guz nacieka przestrzeń chłonno-naczyniową lub jeśli guz nacieka do pochwy, taka pacjentka otrzyma dopochwową brachyterapię przypominającą

Objętości i technika radioterapii

Pole miednicy: konforemny 3D

Definicja objętości portalu i leczenia:

Granice są następujące:

Pola AP/PA: Cephalad Granica:

Linia poprzeczna narysowana w odległości 2 cm od przestrzeni L5-S1 lub wyżej, jeśli to konieczne, w celu uwzględnienia znanych obszarów zajęcia węzłów chłonnych przez guz.

Pola AP/PA: Granica ogonowa:

Środkowa część otworu zasłonowego lub co najmniej 4-centymetrowy margines na mankiecie pochwy, najlepiej określony przez umieszczenie nasienia markera lub umieszczenie wymazu z pochwy w czasie symulacji.

Granice boczne: >1 cm poza boczną krawędzią prawdziwej miednicy w jej najszerszych miejscach.

Alternatywnie dopuszczalne jest użycie tomografii komputerowej do obrysowania docelowych naczyń z co najmniej 1 cm marginesem.

Boczne pola miednicy:

Granice dogłowowe i ogonowe są takie same jak powyżej.

Przednia granica:

Linia pozioma poprowadzona przed spojeniem łonowym. Po przedłużeniu w kierunku dogłowowym linia ta powinna przebiegać co najmniej 1 cm przed znanymi obszarami węzłowymi lub, w przypadku braku dokumentacji radiologicznej, linia ta powinna przebiegać co najmniej 1,5 cm przed trzonem kręgu L5. Do osiągnięcia tego celu można wykorzystać zindywidualizowane niestandardowe bloki.

Tylna granica:

Linia głowowo-ogonowa przechodząca przez trzeci kręg krzyżowy. Należy dołożyć wszelkich starań, aby uwzględnić górny kikut pochwy z marginesem co najmniej 3 cm.

Unieruchomienie pacjenta metodą IMRT: Przed symulacją zaleca się umieszczenie nieprzepuszczalnego dla promieni rentgenowskich znacznika w wierzchołku pochwy, aby ułatwić identyfikację obszaru za pomocą tomografii komputerowej. Pacjentów należy unieruchomić w pozycji leżącej w urządzeniu unieruchamiającym. Pacjentów należy leczyć w urządzeniu unieruchamiającym. Grubość tomografii komputerowej powinna wynosić 3 mm lub mniej w obszarze zawierającym PTV, rozciągając się od co najmniej poziomu L3-4 do poziomu poniżej krocza.

Symulacja: Symulacja TK jest wymagana do określenia docelowej objętości klinicznej (CTV) i planowania objętości docelowej (PTV). Badanie TK należy wykonać w tej samej pozycji i urządzeniu unieruchamiającym, jak w przypadku leczenia. Stosowanie środka kontrastowego dożylnego i preparatu kontrastowego jelita grubego jest wysoce zalecane w celu lepszego wytyczenia naczyń miednicy ze wzmocnionym kontrastem, stosowanych odpowiednio jako substytut regionalnego wytyczenia węzłów chłonnych, a także konturu jelita cienkiego.

Konturowanie docelowych objętości:

Specyfikację objętości można znaleźć w atlasie ginekologicznym RTOG. Dostęp do atlasu można uzyskać na stronie internetowej RTOG pod adresem: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Kliniczna objętość docelowa (CTV) jest zdefiniowana jako wierzchołek pochwy oprócz obszarów węzłowych miednicy leżących w granicach pola podanych w części 4.61. Jeśli gaz/stolec rozszerza odbytnicę, CTV należy rozszerzyć tak, aby obejmowała przednią połowę odbytnicy, aby uwzględnić ewakuację odbytnicy. Węzłowa część CTV powinna obejmować wewnętrzne (podbrzuszne i zasłonowe) oraz zewnętrzne biodrowe obszary węzłów chłonnych. CTV należy określić za pomocą naczyń biodrowych wzmocnionych kontrastem (najlepiej z podaniem środka kontrastowego dożylnie) oraz tkanki miękkiej okołowęzłowej (minimum 6 mm osiowego marginesu wokół naczyń). Kość i jelito cienkie śródotrzewnowe należy w miarę możliwości wykluczyć z CTV (pozostawiając co najmniej 6 mm margines wokół naczyń). Około 1-2 cm tkanki przed kością krzyżową (S1-S3) można dodać do CTV w celu odpowiedniego pokrycia węzłów przedkrzyżowych, chociaż jest to opcjonalne i zależy od uznania radiologa onkologa prowadzącego leczenie. Ponadto z CTV należy wykluczyć najbardziej przednio-boczny margines węzłów biodrowych zewnętrznych, który leży tuż przy kanale pachwinowym (węzłowy CTV powinien kończyć się na głowie kości udowej). Proksymalnie, CTV powinno kończyć się 7 mm od przestrzeni pośredniej L5-S1, aby uwzględnić PTV. CTV powinno obejmować węzły pachwinowo-udowe, jeśli dystalna jedna trzecia pochwy jest zajęta guzem.

PTV powinien zapewniać margines 7 mm-1 cm we wszystkich kierunkach wokół CTV. Definicje objętości będą zgodne z raportem nr 50 ICRU z 1993 r. Przepisywanie, rejestrowanie i zgłaszanie terapii wiązką fotonową oraz raport ICRU z 1999 r. nr 62.

Krytyczne normalne otaczające struktury:

Pęcherz zostanie wyprofilowany w każdym plasterku, w którym się pojawi. Rectum zostanie wyprofilowane w każdym plasterku, w którym się pojawi. Jako ogólną wskazówkę, onkolog zajmujący się radioterapią może przyjąć, że maksymalny zasięg ogonowy odbytnicy wynosi 1,5-2,0 cm od dna guzowatości kulszowej. Przede wszystkim konieczne będzie ustalenie, gdzie kończy się odbytnica, a zaczyna esica. Przejście do esicy charakteryzuje się zwiększoną krzywizną i krętością na swojej drodze. Jelito zostanie obrysowane w każdym skrawku, w którym się pojawi, 2 cm powyżej PTV jako worka jelitowego i poniżej połączenia odbytniczo-esiczego.

Głowy kości udowych zostaną wyprofilowane we wszystkich przekrojach, w których się pojawią. Ograniczenia: Uczestników zdecydowanie zachęca się do przestrzegania następujących ograniczeń, niezależnie od tego, czy stosowane są podejścia konformalne 3-D czy IMRT.

Jelito cienkie: <30% do otrzymania ≥ 40 Gy, Dmax <46 Gy Odbytnica: < 80% do otrzymania ≥ 40 Gy, Dmax <55 Gy Pęcherz moczowy: < 50% do otrzymania ≥ 45 Gy, Dmax <60 Gy Głowy kości udowych: < 50% do otrzymać ≥ 40 Gy, Dmax <50 Gy.

Radioterapia

Brachyterapia: Jeżeli ma być zastosowana brachyterapia dopochwowa przypominająca w oparciu o kryteria podane w protokole. Należy rozpocząć w ciągu 2 tygodni od zakończenia RT z belki zewnętrznej. Powinien być dostarczany z cylindrem dopochwowym (HDR lub LDR) lub kolpostatem (LDR), a w przypadku braku makroskopowej choroby resztkowej po operacji lekarz prowadzący musi wybrać jedną z następujących:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, co tydzień, przepisane na powierzchnię pochwy. Należy stosować optymalizację dawki w celu uzyskania rozsądnej jednorodności dawki na całej powierzchni aplikatora. Należy leczyć co najmniej 4 cm długości pochwy.

B) LDR 2000-3500 cGy przepisane na powierzchnię pochwy w 1 założeniu w dawce 40-100 cGy/h. Należy leczyć co najmniej 4 cm długości pochwy.

Czynniki fizyczne Jeśli ma być zastosowana dopochwowa dawka przypominająca, powinna być dostarczona z cylindrem dopochwowym (HDR lub LDR). Dopuszczalne izotopy obejmują kobalt lub iryd dla HDR, rad lub cez dla LDR.

8.1 Czas trwania obserwacji Pacjenci będą obserwowani co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata i co 6 miesięcy przez trzy lata, a następnie co roku lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W sumie pacjenci będą obserwowani przez maksymalnie 10 lat. Badania, takie jak skany CA-125 lub tomografia komputerowa, mogą być wykonywane według uznania lekarza pierwszego kontaktu po zakończeniu badania. Pacjenci usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego.

10.1 Ocena przed badaniem Ta ocena wymaga ukończenia w ciągu 21 dni od rejestracji, chyba że określono inaczej. Podstawowe wymagania będą obejmować dokładny wywiad i badanie fizykalne. Zostanie wykonane badanie EKG < 6 miesięcy przed rejestracją i badania laboratoryjne. Testy obejmują CBC z rozróżnieniem, liczbę płytek krwi, chemię surowicy, w tym elektrolity, kreatyninę, BUN, glukozę, magnez, wapń, albuminy, fosfor, testy czynnościowe wątroby, CA-125 i analizę moczu.

Wymagana jest dokumentacja histologiczna UPSC. Przed badaniem uzyskany zostanie CA125, tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz CXR (niewymagane, jeśli dostępna jest tomografia komputerowa klatki piersiowej).

10.2 Badania podczas leczenia: Patrz Załącznik A (Harmonogram badań) Co tydzień: CBC z rozmazem i liczbą płytek krwi Co 3 tygodnie (każdy cykl): CBC z rozmazem i liczbą płytek krwi elektrolity, BUN, kreatynina, glukoza, magnez, wapń, fosfor, albumina, CA125. Co 3 tygodnie (w każdym cyklu): Pełny przegląd systemów i pełne badanie fizykalne, w tym badanie miednicy, ocena kliniczna pod kątem ototoksyczności i neuropatii. Waga i stan wydajności zostaną udokumentowane.

10.3 Ocena końcowa badania Ta ocena obejmuje pełny wywiad i badanie fizykalne oraz dokumentację masy ciała i stanu wydolnościowego. Badania laboratoryjne obejmują pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi, elektrolity, BUN, kreatyninę, glukozę, magnez, wapń, fosfor, albuminę, CA125 i analizę moczu. Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy zostanie wykonana po zakończeniu całego protokołu IP/karboplatyna lub wcześniej, jeśli jest to wskazane.

10.4 Kontynuacja Pacjenci będą oceniani co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata i co 6 miesięcy przez następne 3 lata. Ocena podczas każdej wizyty obejmuje pełną historię i badanie fizykalne oraz dokumentację wagi i stanu wydolności. Badania laboratoryjne, które należy wykonać w tym okresie obserwacji, zależą od uznania lekarza pierwszego kontaktu, ale zazwyczaj obejmują pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi, elektrolity, BUN, kreatyninę, glukozę, magnez, wapń, fosfor, albuminę, CA125, analizę moczu . Obrazowanie kontrolne, takie jak tomografia komputerowa, jest wykonywane według uznania dostawcy, ale generalnie jest wykonywane co roku lub wcześniej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Po łącznie 5 latach pacjenci będą przyjmowani co roku.