Serøst livmorkarsinom og adjuvant kombinert intraperitoneal kjemoterapi og stråling

BEHANDLINGSPLAN 5.1 Doseringsretningslinjer 5.1.1 Kjemoterapi Paclitaxel er kommersielt tilgjengelig. Paklitaksel 135mg/m2 gis i løpet av 1 time i 250-500 ml 5 % dekstrose eller vanlig saltvann. Premedisinering for forebygging av anafylaktiske reaksjoner med antihistaminer og/eller steroider bør administreres i henhold til standard praksis. Paklitaksel bør gis først gitt risikoen for umiddelbar legemiddelfølsomhetsreaksjon. Etter dag 8 av syklusen vil paklitaksel gis IP ved 60 mg/m2. Etter infusjon vil pasienten bli bedt om å endre stilling med 15-minutters intervaller i to timer for å sikre tilstrekkelig intraabdominal distribusjon. Det vil ikke bli gjort noe forsøk på å hente infusatet, men hvis en stor mengde ascites er tilstede, kan ascites dreneres ved paracentese eller tilgang til port før instillasjon av medikament.

Carboplatin er kommersielt tilgjengelig. Karboplatin skal rekonstitueres i 500-1000 cc normal saltvann oppvarmet til 37 °C (når det er mulig) og infunderes gjennom et peritonealt kateter så raskt som mulig. Det er foretrukket at ytterligere 1000 ml varmt saltvann infunderes etter IP Carboplatin, eller 500 ml oppvarmet normalt saltvann infundert før og etter IP Carboplatin for å hjelpe med medikamentspredning gjennom bukhulen, for et totalt volum på omtrent to liter. Etter infusjon vil pasienten bli bedt om å endre stilling med 15-minutters intervaller i to timer for å sikre tilstrekkelig intraabdominal distribusjon. Det vil ikke bli gjort noe forsøk på å hente infusatet, men hvis en stor mengde ascites er tilstede, kan ascites dreneres ved paracentese eller tilgang til port før instillasjon av medikament. Karboplatin med en AUC på 6,0 vil bli administrert intraperitonealt (hvis det er en tidligere historie med strålebehandling, vil AUC på 5 bli brukt). AUC-basert dosering som beskrevet av Calvert et al. vil være i henhold til følgende formel: Dose (mg) = AUC x (GFR + 25).

Den innledende GOG-studien med kombinasjonsbehandling med paklitaksel og karboplatin ble utført på pasienter med optimalt debulket ovarieepitelkarsinom.40 På det tidspunktet var karboplatindosen en AUC på 7,5. Siden den gang har flere store samarbeidsstudier blitt utført med AUC på 6,0 og til og med 5,0. Den lavere dosen av karboplatin ser ikke ut til å kompromittere effekten av legemidlene, og er assosiert med mindre toksisitet.41-43 Der AUC er som angitt ovenfor og GFR er den beregnede nyrefunksjonen i henhold til metoden til Cockcroft og Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-alder)/Scr)} x {wt(kg)/72} .

Hvor Scr er serumkreatininnivået. Etterforskere vil bruke GFR på 125 ml/min som grenseverdi i henhold til NCI-retningslinjene.

Etter 6 sykluser med IV/IP kjemoterapi, bør en CT av bryst, abdomen og bekken utføres for sykdomsovervåking før man fortsetter med strålebehandling (se pkt. 5.4). Hvis det er klinisk indisert, kan den primære onkologen ha muligheten til å fortsette med CT-undersøkelsen etter 3 sykluser med kjemoterapi.

5.1.2 Antiemetiske regimer

Kvalme og oppkast er forventet som en bivirkning. Følgende representativt antiemetisk regime er foreslått:

Ondansetron 8-32 mg IV eller PO 30 minutter før administrering av kjemoterapi og deksametason 10-20 mg IV eller PO 30 minutter før administrering av legemiddel.

Aprepitant 125 mg PO én time før kjemoterapi på dag 1 og 80 mg daglig PO på dag 2 og 3 for pasienter som har kvalme eller oppkast med karboplatin (de intravenøse formuleringene kan erstattes når de er tilgjengelige).

Granisetron 10 mcg/kg IV (eller 2 mg PO) 30 minutter før kjemoterapi, deksametason 10-20 mg IV 30 minutter før kjemoterapi 5.2 Intraperitoneal enhetsspesifikasjoner: Innsetting av peritonealt kateter kan gjøres ved følgende prosedyrer som er oppført nedenfor: 1) ved opprinnelig laparotomi 2) laparoskopisk plassering 3) intervensjonsradiologiveiledet plassering. Silikonkatetre foretrekkes. Det er uenighet mellom bruken av venøse 9.6 silikonkatetre eller silikon IP-porter med fenestrasjoner. Bardport silikon peritonealkateter 14,3 Fr (Bestillingsnummer 0603006) er det foretrukne kateteret. Dette er FDA-godkjent for IP-behandling. 9,6 Fr enkellumen IV-tilgangsenhet er også akseptabel. Tilsvarende eller lignende enheter er akseptable hvis silikon som er stort nok til å ikke bøyes og uten Dacron-mansjett.

Prosedyre på tidspunktet for opprinnelig laparotomi:

1. Ved fullføring av laparotomien rett før lukking av snittet, foretas et 3-4 centimeters snitt over nedre kystmargin på siden hvor kateteret skal plasseres. Snittet føres ned til fascien ved hjelp av stump og skarp disseksjon.
2. En subkutan lomme som er bedre enn snittet, er utformet litt større enn diameteren på portalen.
3. Velg et område flere centimeter under og lateralt for navlen som det peritoneale inngangsstedet til kateteret. Klargjør en subkutan tunnel fra portallommen til stedet i peritonealhulen slik at kateteret kan komme inn i buken og trekke kateteret gjennom det subkutane vevet inn i buken ved hjelp av en tunneleringsanordning.
4. Fest kateteret til portalen i henhold til produsentens instruksjoner og sy portalen på plass med permanent sutur (dvs. 2-0 prolene) til fascien som ligger over brystkassen. Vær sikker på at cellegiftsykepleierne vil være i stand til å føle porten og stabilisere den på brystveggen for enkel tilgang med Huber-nål i fremtiden. Pass på at Huber-nålen ikke trenger å gå gjennom såret for å få tilgang til porten; porten skal ligge over innsnittsstedet for porten.
5. Etter å ha spylt systemet med heparin 100 enheter per ml for å fastslå at strømmen ikke er blokkert og ingen lekkasjer eksisterer, plasser den distale enden av kateteret til ønsket infusjonssted, med minst 10 cm ledig kateter i magen. Ikke la kateteret være langt nok til å nå blæren, skjeden eller endetarmen.
6. Lukk snitt og plasser en Huber-nål transdermalt inn i portalen hvis kateteret skal skylles i den umiddelbare postoperative perioden. Vent minst 24 timer før behandling av pasienten etter plassering av IP-porten, og vent på tilbakeføring av gastrointestinal funksjon (vanlig kosthold tolerert og normal avføring) etter større laparotomi.

Postoperativ prosedyre med mini laparotomi (video tilgjengelig på SGO.org og GOG.org)

1. Velg et sted flere centimeter under og lateralt for navlen og gjør et snitt gjennom hud, subkutant vev og fascia. Separer rektusmuskelen og gå inn i bukhinnen. Kunnskap om tidligere kirurgiske reseksjoner og nåværende anatomi vil hjelpe til med valg av sted.
2. Trekk kateteret fra subkutant vev inn i bukhulen gjennom hele tykkelsen av bukveggen (fascia, muskel, peritoneum) fra et tilstøtende sted (ikke gjennom snittet) mens det er under direkte visualisering for å forhindre skade på tarmen. Dette kan oppnås med en mandelklemme eller tunneleringsanordning.
3. Kateteret må stå i bukhulen minst 10 cm for å hindre migrasjon ut av bukhulen.
4. Den motsatte enden av kateteret er tunnelert opp til costal marginen hvor det er festet til en implantert port som beskrevet ovenfor. Kateteret blir stående lenge nok til å ikke trekke seg tilbake, men ikke lenge nok til å nå skjeden, endetarmen eller blæren. Det etterlates vanligvis minst 10 cm inn i bukhulen.

Postoperativ laparoskopisk assistert kirurgisk implantasjon av Port

1. Laparoskopisk plassering av et IP-kateter er vanligvis mulig fra en tilnærming til øvre venstre kvadrant. Kunnskap om tidligere utførte prosedyrer (dvs. tarmreseksjoner og anastomosesteder) og plasseringen av svulsten vil informere kirurgen om den beste tilnærmingen og hvilke steder som skal unngås.
2. Når peritonealhulen kan visualiseres, kan en andre punktering brukes for å få tilgang til bukhulen, og deretter tunneleres kateteret i det subkutane vevet til den planlagte portlommen.

Havneplassering under intervensjonell radiologisk veiledning

Intervensjonsradiologi kan også plassere IP-katetre, hvis foretrukket av behandlende leverandør. Kunnskap om anatomi og de beste stedene for plassering bør kommuniseres mellom primærleverandøren eller kirurgen og radiologen. CT eller ultralyd kan gi direkte tilgang til peritonealhulen, etterfulgt av subkutan tunnelering til den fremre brystveggen for passende portplassering og kateterfeste.

Stråling:

Strålebehandling vil bli gitt etter leverandørens skjønn etter 6. syklus med kjemoterapi.

Fysiske faktorer: All behandling vil bli levert av megaspenningsutstyr fra 6 MV til maksimalt 25 MV fotoner. Cobalt-60 utstyr vil ikke være akseptabelt for behandling på denne protokollen. Tomoterapi er tillatt.

Lokalisering og simuleringsmetoder: Lokaliseringsbilder tatt på den konvensjonelle eller CT-simulatoren vil være nødvendig i alle tilfeller.

Behandlingsplan og dosespesifikasjon: Pasienter kan behandles med enten konvensjonelle stråleterapitilnærminger eller med IMRT. Bruk av individualisert tilpasset blokkering er nødvendig.

Daglig tumordose, totaldose og samlet behandlingstid: En daglig tumordose på 180 cGy per dag vil bli gitt til en total dose på 4500 cGy (180 cGy x 25 behandlinger) i løpet av omtrent fem uker. Behandling vil bli gitt 5 dager i uken, fra mandag til fredag. Dosefordeling (sted): Dose til CTV bør ikke variere med mer enn +/- 5 % fra den foreskrevne dosen for 3D-konforme planer. Bruk av vevskiler og/eller kompenserende filtre kan være nødvendig for å oppnå dette målet. Som en generell regel vil kun bekkenstrålebehandling gis, med mindre det er bildediagnostikk, intraoperativt, histologisk eller andre bevis på paraaorta-knuteinvolvering.

Hvis det er svulstforlengelse inn i skjeden, vil de eksterne strålefeltene bli modifisert til å inkludere sykdomsvolumet med minst 2 cm margin. For involvering av den distale 1/3 av skjeden, bør inguino-femoral noder også dekkes i de eksterne stråle RT-portene. Hvis pasientens svulst strekker seg inn i livmorhalsen, eller invaderer dypt og strekker seg inn i det nedre livmorsegmentet, eller hvis det er lymfe-vaskulær plassinvasjon av svulst, eller hvis svulsten har utvidet seg inn i skjeden, vil en slik pasient få intravaginal boost brakyterapi

Stråleterapivolumer og teknikk

Bekkenfelt: 3D Conformal

Portal- og behandlingsvolumdefinisjon:

Grensene er som følger:

AP/PA-felt: Cephalad-grense:

En tverrgående linje tegnet innenfor 2 cm fra L5-S1-mellomrommet eller høyere om nødvendig for å inkludere kjente områder med lymfeknuteinvolvering av tumor.

AP/PA-felt: Caudal grense:

Midtdelen av obturatorforamen eller minimum 4 cm margin på vaginalmansjetten, fortrinnsvis definert ved plassering av markørfrø eller ved plassering av en vaginal vattpinne på simuleringstidspunktet.

Sidekanter: >1 cm utenfor sidekanten til det sanne bekkenet på de bredeste punktene.

Alternativt er bruk av en CT-skanning for å skissere målkarene med en kant på minst 1 cm akseptabelt.

Laterale bekkenfelt:

De cephalade og caudale grensene er de samme som ovenfor.

Fremre kant:

En horisontal linje trukket foran symphysis pubis. Når den forlenges i cephalad-retningen, skal denne linjen passere minst 1 cm anterior til kjente nodalregioner, eller, i mangel av radiografisk dokumentasjon, bør linjen passere minst 1,5 cm anterior til L5 vertebralkroppen. Individuelle tilpassede blokker kan brukes for å oppnå dette målet.

Bakre kant:

En cephalo-caudal linje som går gjennom den tredje sakrale ryggvirvelen. Det bør gjøres alt for å inkludere den øvre vaginalstumpen med en margin på minst 3 cm.

IMRT-pasientimmobilisering: Før simulering anbefales det å sette inn røntgentett markør i vaginal apex for å hjelpe til med å identifisere området ved CT-skanning. Pasienter skal immobiliseres i ryggleie i en immobiliseringsanordning. Pasienter skal behandles i immobiliseringsapparatet. Tykkelsen på CT-skanningen skal være 3 mm eller mindre gjennom området som inneholder PTV, og strekke seg fra minst L3-4-nivå til under perineum.

Simulering: CT-simulering er nødvendig for å definere klinisk målvolum (CTV) og planleggingsmålvolum (PTV). CT-skanningen bør innhentes i samme stilling og immobiliseringsenhet som for behandling. Bruk av IV-kontrast og tarmprep-kontrast anbefales på det sterkeste for bedre avgrensning av de kontrastforsterkede bekkenkarene som brukes som et surrogat for henholdsvis regional nodalavgrensning, samt tynntarmskonturering.

Konturering av målvolumene:

Vennligst se RTOG Gynecological Atlas for volumspesifikasjoner. Atlaset er tilgjengelig på RTOG-nettstedet på: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Clinical Target Volume (CTV) er definert som vaginal apex i tillegg til bekkenknuteregioner som ligger innenfor feltgrensene gitt i avsnitt 4.61. Hvis gass/avføring utvider endetarmen, skal CTV utvides til å omfatte den fremre halvdelen av endetarmen for å gjøre rede for evakuering av endetarmen. Nodaldelen av CTV bør inkludere de interne (hypogastriske og obturatoriske) og eksterne iliacale lymfeknuterregionene. CTV-en bør avgrenses ved å bruke de kontrastforsterkede (fortrinnsvis administrert IV-kontrast) iliaca-kar, i tillegg til det perinodale bløtvevet (minimum 6 mm aksial margin rundt karene). Ben og intraperitoneal tynntarm bør utelukkes fra CTV så mye som mulig (med minst 6 mm margin rundt karene). Omtrent 1-2 cm vev foran korsbenet (S1-S3) kan legges til CTV for tilstrekkelig dekning av pre-sakrale noder, selv om dette er valgfritt og etter den behandlende strålingsonkologen. I tillegg bør den mest antero-laterale marginen av de eksterne iliaca nodene som ligger like proksimalt til lyskekanalen ekskluderes fra CTV (nodal CTV skal stoppe ved lårbenshodet). Proksimalt bør CTV-en slutte 7 mm fra L5-S1-mellomrommet for å ta hensyn til PTV. CTV bør inkludere inguino-femoral noder hvis den distale en tredjedel av skjeden er involvert med svulst.

PTV-en skal gi en margin på 7 mm-1 cm i alle retninger rundt CTV-en. Definisjonene av volumer vil være i samsvar med ICRU-rapporten #50 fra 1993. Foreskrive, registrere og rapportere fotonstråleterapi og ICRU-rapport #62 fra 1999.

Kritiske normale omkringliggende strukturer:

Blæren vil bli konturert i hver skive den vises i. Endetarmen vil bli konturert i hver skive den vises i. Som en generell retningslinje kan stråleonkologen vurdere maksimal kaudal utstrekning av endetarmen til å ligge 1,5-2,0 cm fra bunnen av ischial tuberosities. Overordnet vil det være nødvendig med dømmekraft for å fastslå hvor endetarmen slutter og sigmoid tykktarmen begynner. Overgangen til sigmoid tykktarmen er preget av økt krumning og kronglete i sin vei. Tarm vil bli konturert i hver skive den vises i, 2 cm over PTV som tarmpose og lavere enn rectosigmoid-krysset.

Lårhoder vil være konturert i alle skivene de vises i. Begrensninger: Deltakerne oppfordres sterkt til å respektere følgende grenser, enten det brukes 3D-konforme eller IMRT-tilnærminger.

Tynntarm: <30 % for å motta ≥ 40Gy, Dmax <46 Gy Endetarm: < 80 % for å motta ≥ 40Gy, Dmax <55 Gy Blære: < 50 % for å motta ≥ 45Gy, Dmax <60 Gy Lårhoder: < 50 % til motta ≥ 40 Gy, Dmax <50 Gy.

Strålebehandling

Brakyterapi: Hvis det skal gis en vaginal brakyterapiboost basert på kriteriene gitt i protokollen. Det bør starte innen 2 uker etter ferdigstillelse av den eksterne bjelken RT. Den skal leveres med en vaginal sylinder (HDR eller LDR) eller kolpostater (LDR), og i fravær av alvorlig gjenværende sykdom etter operasjonen må behandlende lege velge ett av følgende:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, ukentlig, foreskrevet på vaginaloverflaten. Doseoptimalisering bør brukes i et forsøk på å skape rimelig homogenitet i dosen rundt applikatorens overflate. Minimum 4 cm vaginal lengde bør behandles.

B) LDR 2000-3500 cGy foreskrevet på vaginaloverflaten i 1 insersjon med en dosehastighet på 40-100 cGy/time. Minimum 4 cm vaginal lengde bør behandles.

Fysiske faktorer Hvis en intravaginal boost skal brukes, bør den leveres med en intravaginal sylinder (HDR eller LDR). Akseptable isotoper inkluderer kobolt eller iridium for HDR, radium eller cesium for LDR.

8.1 Varighet av oppfølging Pasienter vil bli fulgt hver 3. måned de første to årene, og hver 6. måned i tre år og deretter årlig, eller frem til døden, avhengig av hva som inntreffer først. Totalt vil pasientene følges i maksimalt 10 år. Tester som CA-125 eller CT-skanninger kan utføres etter vurdering av primærlegen når den ikke er ferdig med studien. Pasienter som er fjernet fra studien på grunn av uakseptable bivirkninger vil bli fulgt inntil bivirkningen er løst eller stabilisert.

10.1 Evaluering før studie Denne evalueringen krever fullføring innen 21 dager etter registrering, med mindre annet er beskrevet. Grunnkravene vil bestå av en grundig anamnese og fysisk undersøkelse. EKG < 6 måneder før registrering og laboratorietester vil bli tatt. Tester inkluderer CBC med differensial, antall blodplater, serumkjemi, inkludert elektrolytter, kreatinin, BUN, glukose, magnesium, kalsium, albumin, fosfor, leverfunksjonstester, CA-125 og urinanalyse.

Histologisk dokumentasjon av UPSC er nødvendig. Forstudie CA125, CT-skanning av bryst, mage og bekken, og CXR (ikke nødvendig hvis CT av brystet er tilgjengelig) vil bli tatt.

10.2 Tester under behandling: Vennligst se vedlegg A (Studieplan) Ukentlig: CBC med differensial- og blodplatetall Hver 3. uke (hver syklus): CBC med differensial- og blodplatetallelektrolytter, BUN, kreatinin, glukose, magnesium, kalsium, fosfor, albumin, CA125. Hver 3. uke (hver syklus): Fullstendig gjennomgang av systemer og fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert bekkenundersøkelse, klinisk evaluering for ototoksisitet og nevropati. Vekt og ytelsesstatus vil bli dokumentert.

10.3 Sluttstudieevaluering Denne evalueringen inkluderer en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse og dokumentasjon av vekt og prestasjonsstatus. Laboratorietester inkluderer en fullstendig blodtelling med differensial- og blodplatetall, elektrolytter, BUN, kreatinin, glukose, magnesium, kalsium, fosfor, albumin, CA125 og urinanalyse. CT-skanning av bryst, mage og bekken vil bli utført ved fullføring av hele IP/karboplatinprotokollen eller tidligere hvis indisert.

10.4 Oppfølging Pasienter vil bli evaluert hver 3. måned de første 2 årene og hver 6. måned i de neste 3 årene. Evaluering ved hvert besøk inkluderer en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse og dokumentasjon av vekt og prestasjonsstatus. Laboratorietester som skal utføres i denne oppfølgingsperioden er opp til primærleverandørens skjønn, men inkluderer generelt en fullstendig blodtelling med differensial- og blodplatetall, elektrolytter, BUN, kreatinin, glukose, magnesium, kalsium, fosfor, albumin, CA125, urinanalyse . Overvåkingsavbildning som CT-skanning utføres etter leverandørens skjønn, men utføres vanligvis årlig eller tidligere hvis det er klinisk indisert. Etter totalt 5 år vil pasientene bli sett årlig.