Plasebokontrolloitu moniannostutkimus SAP-001:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka arvioimiseksi kihtipotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta.
2. Painoindeksi (BMI) ≥ 19 ja ≤ 42 kg/m2 seulonnassa.
3. sUA-tasot ≥ 7,5 mg/dl seulonnan aikana ja lähtöselvityksessä (päivä -1).
4. Potilaiden on täytettävä American College of Rheumatologyn pisteytyskriteerit primaarisen kihdin luokittelua varten (Neogi et al 2015).
5. Potilaiden on kyettävä käyttämään kihdin pahenemisen estohoitoa kolkisiinilla 0,6 mg QD koko tutkimuksen ajan ensisijaisena menetelmänä taudin pahenemisen estämiseksi. Jos kolkisiinia ei siedä tai se ei ole vasta-aiheinen, naprokseenia 250 mg kahdesti vuorokaudessa H2-antagonistien kanssa tai ilman niitä käytetään toisen linjan kihtitulehduksen estoaineena. Kihdin pahenemisen esto aloitetaan päivän -1 käynnillä potilailla, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet sUA:ta alentavia aineita. Potilaille, jotka lopettavat sUA:ta alentavien aineiden käytön (eli nykyisestä hoidosta poistuneen) seulontajakson aikana, kihdin pahenemisen esto tulee aloittaa sUA:ta alentavan aineen/aineiden käytön lopettamisen yhteydessä.
6. Onko tupakoimaton tai kevyt tupakoitsija (polttaa alle 10 savuketta päivässä).
7. Naispotilaat ovat joko postmenopausaalisia (naispotilaiden, jotka ilmoittavat olevansa postmenopausaalisilla, kuukautisten olisi pitänyt olla keskeytetty yli 1 vuoden ajan ja heillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] taso > 40 mIU/ml ja seerumin estradioli < 20 pg/ml); tai kirurgisesti steriili (mukaan lukien molemminpuolinen munanjohdinligaatio, salpingektomia [munanpoiston kanssa tai ilman], kirurginen kohdun poisto tai molemminpuolinen munanpoisto [kohdunpoiston kanssa tai ilman]) vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa; tai suostuu käyttämään seuraavia ehkäisymuotoja sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen: kaksoisestemenetelmä, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, spermisidillä varustettu este, pallea tai kohdunkaula korkki spermisidillä, kohdunsisäisellä välineellä, oraalisilla, implantoitavilla tai injektoivilla ehkäisyvalmisteilla tai steriilillä seksikumppanilla. Kaikilla naispotilailla, lukuun ottamatta niitä, joiden sairaushistoriassa on dokumentoitu kirurginen kohdun poisto, virtsaraskaustestin tulos on negatiivinen ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
8. Miespotilaat ovat joko kirurgisesti steriilejä tai suostuvat käyttämään sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen seuraavia ehkäisymuotoja: mieskondomi spermisidillä ja naispuolinen kumppani, joka on steriili tai suostuu käyttämään hormonaalisia ehkäisyvälineitä, siittiöiden torjunta-aineella varustettua naisten kondomia, spermisidillä varustettua kalvoa tai kohdunkaulan korkkia, kohdunsisäistä laitetta, oraalista, implantoitavaa tai injektoitavaa ehkäisyä. Miespotilaat pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta sisäänkirjautumishetkestä (päivä -1) 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

9. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoisen suostumuksen, antaa allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen ja sitoutuu noudattamaan protokollavaatimuksia.

   Kohortit 1–3:

10. Potilaat, jotka eivät käytä mitään UA:ta alentavia lääkkeitä 2 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat voivat keskeyttää sUA:ta alentavien aineiden käytön (eli nykyisestä hoidosta poistumisen) seulontajakson aikana. Jos potilaalla on lopetettava sUA:ta alentavat lääkkeet tai potilas, joka ei ole aiemmin käyttänyt sUA:ta alentavia aineita seulontajakson aikana, kihdin pahenemisen esto tulee aloittaa kolkisiinilla 0,6 mg QD ensisijaisena menetelmänä taudin pahenemisen estämiseksi ja jatkaa sitä. opintojakson aikana. Jos kolkisiinia ei siedä tai se ei ole vasta-aiheinen, naprokseenia 250 mg kahdesti vuorokaudessa H2-antagonistien kanssa tai ilman niitä käytetään toisen linjan kihtitulehduksen estoaineena.

    Kohortti 4:

11. Potilas on saanut vakaata allopurinoliannosta uraaattia alentavana hoitona vähintään 3 kuukautta ennen päivää 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Naispotilas on raskaana, suunnittelee raskautta tai imettää/imettävät.
2. Hänellä on anamneesi tai esiintynyt CS:n sydän- ja verisuoni-, munuais-, keuhko-, maksa-, sappirakko- tai sappitie-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus, joka ei tutkijan mielestä soveltuisi tutkimukseen.
3. Seerumin kreatiniinitaso > 1,5 mg/dl ja/tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 on laskettu käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöä (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimateing Glomerula Filtration Rate) seulonnassa.
4. Aiempi maha- tai suolistoleikkaus (paitsi kolekystektomia, umpilisäkkeen poisto ja/tai tyrän korjaus on sallittu).
5. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö, laittomien huumeiden käyttö tai alkoholin väärinkäyttö sairaushistorian mukaan 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä tai alkoholin käyttö vähintään 48 tuntia ennen annostusta päivänä 1.
6. Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
7. Positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle (HCV), joka vastaa nykyistä infektiota. Varmistustestit sallitaan tutkijan harkinnan mukaan väärien positiivisten tulosten sulkemiseksi pois.
8. Kliinisesti merkitsevä poikkeava maksan toimintakoe seulonnan tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1), määriteltynä aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > ULN; tai aiempi CS akuutti tai krooninen hepatiitti (mukaan lukien tarttuva, metabolinen, autoimmuuni, geneettinen, iskeeminen tai muut muodot), hepatokirroosi tai maksakasvaimia.
9. Positiivinen seulonta alkoholin tai huumeiden väärinkäytön varalta (paitsi potilaat, joiden lääkeseulonta on positiivinen, jos se johtuu lääkärin määräämästä lääkkeestä) seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1).
10. Aiempi kihti paheneminen, joka hävisi 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 (pois lukien krooninen niveltulehdus/niveltulehdus). Jos kihti pahenee seulonnan aikana, potilaat voidaan seuloa uudelleen vähintään 14 päivän kuluttua pahenemisesta.
11. Hänellä on tunnettu yliherkkyys URAT1-estäjille, XOI:ille tai vastaaville yhdisteille.
12. Minkä tahansa muun tutkimustuotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta päivänä 1 tai tutkimusaineen ottaminen tutkimuksen aikana.
13. Sellaisten lääkkeiden tai ravintoaineiden käyttö, joiden tiedetään merkittävästi moduloivan sytokromi P450 (CYP)3A:n aktiivisuutta alkaen 14 vuorokautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 EOS:ään (kaikki voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta seuraavat: inhibiittorit, kuten ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, atatsanaviiri, erytromysiini, klaritromysiini, ranitidiini, simetidiini, verapamiili ja diltiatseemi; ja induktorit, kuten rifampisiini, rifabutiini, glukokortikoidit, phenyto-bieptiini, phenyto-bieptiini ja karbamatsiini) .
14. Osallistui rasittavaan harjoitteluun 48 tuntia ennen lähtöselvitystä (päivä -1) tai tutkimuksen aikana EOS:n kautta.
15. Hän on luovuttanut tai menettänyt merkittävän määrän (> 500 ml) verta tai plasmaa 30 päivän kuluessa ennen lähtöä (päivä -1).
16. Pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen seulontakäyntiä (pois lukien tyvisolusyöpä).
17. Hänellä on vaikeuksia ymmärtää protokollavaatimuksia, ohjeita, tutkimukseen liittyviä rajoituksia ja/tai ongelmia ymmärtää tähän kliiniseen tutkimukseen osallistumisen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia.

18. Ei todennäköisesti noudata protokollan vaatimuksia, ohjeita ja/tai tutkimukseen liittyviä rajoituksia (esim. yhteistyöhaluinen asenne, ei ole käytettävissä seurantaan ja/tai kliinisen tutkimuksen loppuun saattamisen epätodennäköisyys).

    Kohortit 1–3:

19. Samanaikainen reseptilääkkeiden, kasviperäisten tuotteiden, vitamiinien, kivennäisaineiden ja OTC-lääkkeiden (esim. allopurinoli, febuksistaatti, probenesidi, lesinurad ja peglodikaasi) samanaikainen käyttö tai hoito ilman reseptiä myytävien lääkkeiden kanssa. päivää ennen sisäänkirjautumista (päivä -1). Poikkeuksia voidaan tehdä tapauskohtaisesti (kuten krooninen pieniannoksisen aspiriinin käyttö) tutkijan ja toimeksiantajan välisen keskustelun ja sopimuksen perusteella.