Estudio de dosis múltiples controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de SAP-001 en pacientes con gota

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 y ≤ 75 años de edad.
2. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 19 y ≤ 42 kg/m2 en la selección.
3. Niveles de sUA ≥ 7,5 mg/dl durante la selección y en el registro (Día -1).
4. Los pacientes deben cumplir con los criterios de puntuación del American College of Rheumatology para la clasificación de la gota primaria (Neogi et al 2015).
5. Los pacientes deben poder tomar la profilaxis de los brotes de gota con 0,6 mg de colchicina una vez al día durante todo el estudio como método principal para prevenir los brotes de la enfermedad. Si la colchicina no se tolera o está contraindicada, se empleará naproxeno 250 mg dos veces al día con o sin antagonistas H2 como agente profiláctico de segunda línea para los brotes de gota. La profilaxis de los brotes de gota se iniciará en la visita del Día -1 en pacientes que nunca hayan recibido agentes reductores de sUA. Para los pacientes que descontinúan los agentes reductores de sUA (es decir, el lavado de la terapia actual) durante el período de selección, la profilaxis del brote de gota debe iniciarse en el momento de la interrupción de los agentes reductores de sUA.
6. No fuma o fuma poco (fuma menos de 10 cigarrillos por día).
7. Las pacientes femeninas serán posmenopáusicas (las pacientes que declaran ser posmenopáusicas deben haber dejado de menstruar durante > 1 año y tener niveles séricos de hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mUI/mL y estradiol sérico < 20 pg/mL); o estéril quirúrgicamente (incluida la ligadura de trompas bilateral, salpingectomía [con o sin ovariectomía], histerectomía quirúrgica u ovariectomía bilateral [con o sin histerectomía]) durante al menos 3 meses antes de la selección; o aceptará usar, desde el momento del registro (Día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, las siguientes formas de anticoncepción: método de doble barrera, anticonceptivos hormonales, barrera con espermicida, diafragma o cervical tapa con espermicida, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, o una pareja sexual estéril. Todas las pacientes, excepto aquellas con histerectomía quirúrgica documentada en el historial médico, tendrán un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina antes de la inscripción en el estudio.
8. Los pacientes masculinos serán estériles quirúrgicamente o aceptarán usar, desde el momento del registro (Día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, las siguientes formas de anticoncepción: condón masculino con espermicida y una pareja femenina que es estéril o acepta usar anticonceptivos hormonales, condón femenino con espermicida, diafragma o capuchón cervical con espermicida, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, implantables o inyectables. Los pacientes varones se abstendrán de donar esperma desde el momento del registro (Día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

9. Es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, brinda un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo.

   Cohortes 1 a 3:

10. Pacientes que no estén tomando ningún medicamento para reducir la AU en las 2 semanas anteriores a la dosis del fármaco del estudio. Los pacientes pueden suspender los agentes reductores de sUA (es decir, el lavado de la terapia actual) durante el período de selección. En los casos de un paciente que deba suspender los agentes reductores de sUA o un paciente que no haya tomado previamente agentes reductores de sUA durante el período de selección, se debe iniciar la profilaxis de los brotes de gota con colchicina 0,6 mg una vez al día como método principal para prevenir los brotes de la enfermedad y continuarla. durante el periodo de estudio. Si la colchicina no se tolera o está contraindicada, se empleará naproxeno 250 mg dos veces al día con o sin antagonistas H2 como agente profiláctico de segunda línea para los brotes de gota.

    Cohorte 4:

11. El paciente ha recibido una dosis estable de alopurinol como tratamiento reductor de urato existente durante al menos 3 meses antes del Día 1.

Criterio de exclusión:

1. La paciente mujer está embarazada, planea quedar embarazada o está amamantando/amamantando.
2. Tiene antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular, renal, pulmonar, hepática, de la vesícula biliar o del tracto biliar, hematológica, gastrointestinal, endocrina, inmunológica, dermatológica, neurológica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, no sería adecuada para el estudio.
3. Nivel de creatinina sérica > 1,5 mg/dL y/o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 calculado utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) (Levey et al 2009; Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Estimación de la Tasa de Filtración Glomerular) en la selección.
4. Antecedentes de cirugía estomacal o intestinal (excepto colecistectomía, apendicectomía y/o reparación de hernia).
5. Historial de abuso de medicamentos recetados, uso de drogas ilícitas o abuso de alcohol de acuerdo con el historial médico dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección o cualquier consumo de alcohol durante al menos 48 horas antes de la dosificación el Día 1.
6. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C (HCV) compatible con la infección actual. Se permitirán pruebas confirmatorias a discreción del investigador para descartar falsos positivos.
8. Prueba de función hepática anormal clínicamente significativa en la selección o el registro (Día -1), definida como aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 × límite superior normal (ULN) o bilirrubina total > ULN; o antecedentes de SC aguda o hepatitis crónica (incluidas formas infecciosas, metabólicas, autoinmunes, genéticas, isquémicas u otras), hepatocirrosis o tumores hepáticos.
9. Examen positivo de alcohol o drogas de abuso (excepto para pacientes con un examen de drogas positivo si es el resultado de un medicamento recetado por su médico) en el examen o registro (Día -1).
10. Antecedentes de un brote de gota que se resuelve dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en el Día 1 (sin incluir la sinovitis/artritis crónica). Si se produce un brote de gota durante el examen, los pacientes pueden volver a examinarse después de un período de al menos 14 días después del brote.
11. Tiene una hipersensibilidad conocida a los inhibidores de URAT1, XOI o compuestos relacionados.
12. Recepción de cualquier otro producto en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en el Día 1 o planificación para tomar un agente en investigación durante el estudio.
13. Uso de fármacos o nutrientes que modulan significativamente la actividad del citocromo P450 (CYP)3A desde 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio el día 1 hasta la EOS (cualquier inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A4, incluidos, entre otros, los siguientes: inhibidores como ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamilo y diltiazem e inductores como rifampicina, rifabutina, glucocorticoides, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) .
14. Participó en ejercicio extenuante desde 48 horas antes del registro (Día -1) o durante el estudio a través de EOS.
15. Ha donado o perdido un volumen significativo (> 500 mL) de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores al check-in (Día -1).
16. Neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección (excluyendo el carcinoma de células basales).
17. Tiene problemas para comprender los requisitos del protocolo, las instrucciones, las restricciones relacionadas con el estudio y/o problemas para comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias de participar en este estudio clínico.

18. Es poco probable que cumpla con los requisitos del protocolo, las instrucciones y/o las restricciones relacionadas con el estudio (p. ej., actitud poco cooperativa, no disponible para el seguimiento y/o improbabilidad de completar el estudio clínico).

    Cohortes 1 a 3:

19. El uso concomitante o el tratamiento con medicamentos recetados, productos a base de hierbas, vitaminas, minerales y medicamentos de venta libre (OTC) que se sabe que reducen los niveles de sUA (p. ej., alopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad y peglodicase) dentro de los 14 días antes del check-in (Día -1). Se pueden hacer excepciones caso por caso (como el uso crónico de aspirina en dosis bajas) luego de la discusión y el acuerdo entre el investigador y el patrocinador.