Placebokontrolleret, flerdosisundersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af SAP-001 hos gigtpatienter

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 og ≤ 75 år.
2. Body mass index (BMI) ≥ 19 og ≤ 42 kg/m2 ved screening.
3. sUA-niveauer ≥ 7,5 mg/dL under screening og ved check-in (dag -1).
4. Patienter skal opfylde American College of Rheumatologys scoringskriterier for klassificering af primær gigt (Neogi et al 2015).
5. Patienter skal være i stand til at tage gigtopblussende profylakse med colchicin 0,6 mg QD gennem hele undersøgelsen som den primære metode til at forhindre sygdomsopblussen. Hvis colchicin ikke tolereres eller er kontraindiceret, vil naproxen 250 mg 2D med eller uden H2-antagonister blive anvendt som et sekundært gigt-opblussenprofylaktisk middel. Gigtopblussenprofylakse vil blive påbegyndt ved dag -1 besøg hos patienter, som er naive med sUA-sænkende middel. For patienter, der ophører med et eller flere sUA-sænkende midler (dvs. udvaskning fra igangværende behandling) i løbet af screeningsperioden, bør gigtopblussende profylakse påbegyndes på tidspunktet for seponering af det eller de sUA-sænkende midler.
6. Er ikke-ryger eller letryger (ryger færre end 10 cigaretter om dagen).
7. Kvindelige patienter vil enten være postmenopausale (kvindelige patienter, der angiver, at de er postmenopausale, skulle have haft ophør med menstruation i > 1 år og have serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveauer > 40 mIU/mL og serumøstradiol < 20 pg/mL); eller kirurgisk steril (inklusive bilateral tubal ligering, salpingektomi [med eller uden oophorektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral oophorektomi [med eller uden hysterektomi]) i mindst 3 måneder før screening; eller vil acceptere, fra tidspunktet for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, følgende former for prævention: dobbeltbarrieremetode, hormonelle præventionsmidler, barriere med sæddræbende middel, mellemgulv eller livmoderhalskræft. hætte med spermicid, intrauterin enhed, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler eller en steril seksuel partner. Alle kvindelige patienter, undtagen dem med dokumenteret kirurgisk hysterektomi i sygehistorien, vil have et negativt resultat af uringraviditetstest før optagelse i undersøgelsen.
8. Mandlige patienter vil enten være kirurgisk sterile eller acceptere, fra tidspunktet for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, følgende former for prævention: mandligt kondom med sæddræbende middel og en kvindelig partner, som er steril eller accepterer at bruge hormonelle præventionsmidler, kvindeligt kondom med sæddræbende middel, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel, intrauterin anordning, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler. Mandlige patienter vil afstå fra sæddonation fra tidspunktet for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkravene.

   Kohorte 1 til 3:

10. Patienter, der ikke tager nogen UA-sænkende medicin inden for 2 uger før dosis af studielægemidlet. Patienter kan seponere sUA-sænkende midler (dvs. udvaskning fra den aktuelle behandling) under screeningsperioden. I tilfælde af en patient, der skal seponere sUA-sænkende midler eller en patient, der ikke tidligere har taget sUA-sænkende midler i screeningsperioden, bør gigtopblussen påbegyndes med colchicin 0,6 mg QD som den primære metode til at forhindre sygdomsopblussen og fortsættes. i løbet af studietiden. Hvis colchicin ikke tolereres eller er kontraindiceret, vil naproxen 250 mg 2D med eller uden H2-antagonister blive anvendt som et sekundært gigt-opblussenprofylaktisk middel.

    Kohorte 4:

11. Patienten har været på en stabil dosis allopurinol som eksisterende uratsænkende behandling i mindst 3 måneder før dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvindelig patient er gravid, planlægger at blive gravid eller ammer/ammer.
2. Har en historie eller tilstedeværelse af CS kardiovaskulær, nyre-, lunge-, lever-, galdeblære eller galdeveje, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom, som efter investigators mening ikke ville være egnet til undersøgelsen.
3. Serumkreatininniveau > 1,5 mg/dL og/eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) ved screening.
4. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi (undtagen kolecystektomi, blindtarmsoperation og/eller brokreparation vil være tilladt).
5. Anamnese med receptpligtigt stofmisbrug, ulovligt stofbrug eller alkoholmisbrug i henhold til sygehistorien inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller enhver form for alkoholbrug i mindst 48 timer før dosering på dag 1.
6. Positiv test for human immundefektvirus (HIV).
7. Positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus (HCV) i overensstemmelse med den aktuelle infektion. Bekræftende tests vil blive tilladt efter investigatorens skøn for at udelukke falske positive.
8. Klinisk signifikant abnorm leverfunktionstest ved screening eller check-in (dag -1), defineret som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin > ULN; eller en historie med CS akut eller kronisk hepatitis (herunder infektiøs, metabolisk, autoimmun, genetisk, iskæmisk eller andre former), hepatocirrhose eller hepatiske tumorer.
9. Positiv screening for alkohol eller misbrugsstoffer (undtagen for patienter med en positiv medicinscreening, hvis det er et resultat af en ordineret medicin fra deres læge) ved screening eller check-in (Dag -1).
10. Anamnese med gigtopblussen, der er løst inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 (eksklusive kronisk synovitis/gigt). Hvis der opstår en gigtopblussen under screeningen, kan patienterne genscreenes efter en periode på mindst 14 dage efter opblussen.
11. Har en kendt overfølsomhed over for URAT1-hæmmere, XOI'er eller relaterede forbindelser.
12. Modtagelse af ethvert andet forsøgsprodukt inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet på dag 1 eller planlægger at tage et forsøgsmiddel under undersøgelsen.
13. Brug af lægemidler eller næringsstoffer, der er kendt for at modulere cytokrom P450 (CYP)3A aktiviteten signifikant fra 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 indtil EOS (enhver form for stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, inklusive men ikke begrænset til følgende: hæmmere såsom ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erythromycin, clarithromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil og diltiazem; og inducere såsom rifampicin, rifabutin, glucomacorticoider, carbaphenybartoider, carbaphenybartoider, carbaphenybartoider, carbaphenybartoider, .
14. Deltog i anstrengende træning fra 48 timer før check-in (Dag -1) eller under undersøgelsen gennem EOS.
15. Har doneret eller mistet en betydelig mængde (> 500 ml) blod eller plasma inden for 30 dage før check-in (dag -1).
16. Malignitet inden for 5 år før screeningsbesøget (eksklusive basalcellekarcinom).
17. Har problemer med at forstå protokolkravene, instruktionerne, undersøgelsesrelaterede begrænsninger og/eller problemer med at forstå arten, omfanget og potentielle konsekvenser af at deltage i denne kliniske undersøgelse.

18. Det er usandsynligt, at det overholder protokolkravene, instruktionerne og/eller undersøgelsesrelaterede restriktioner (f.eks. usamarbejdsvillig holdning, utilgængelig for opfølgning og/eller usandsynligheden for at gennemføre den kliniske undersøgelse).

    Kohorte 1 til 3:

19. Samtidig brug af eller behandling med receptpligtig medicin, naturlægemidler, vitaminer, mineraler og håndkøbsmedicin (OTC), som vides at sænke sUA-niveauer (f.eks. allopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad og peglodicase) inden for 14 dage før check-in (Dag -1). Undtagelser kan gøres fra sag til sag (såsom kronisk brug af lavdosis aspirin) efter diskussion og aftale mellem investigator og sponsor.