Placebokontrollert, flerdosestudie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk til SAP-001 hos giktpasienter

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 og ≤ 75 år.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 19 og ≤ 42 kg/m2 ved screening.
3. sUA-nivåer ≥ 7,5 mg/dL under screening og ved innsjekking (dag -1).
4. Pasienter må oppfylle American College of Rheumatology scoringskriterier for klassifisering av primær gikt (Neogi et al 2015).
5. Pasienter må kunne ta giktoppblussingsprofylakse med kolkisin 0,6 mg QD gjennom hele studien som den primære metoden for å forhindre sykdomsoppbluss. Hvis kolkisin ikke tolereres eller er kontraindisert, vil naproxen 250 mg 2D med eller uten H2-antagonister brukes som et andrelinjeprofylaktisk middel mot giktoppblussing. Giktoppblussingsprofylakse vil bli initiert ved dag -1-besøket hos pasienter som er naive med sUA-senkende middel. For pasienter som avbryter et eller flere sUA-senkende midler (dvs. utvasking fra gjeldende behandling) i løpet av screeningsperioden, bør profylakse for giktoppbluss startes på tidspunktet for seponering av sUA-senkende midler.
6. Er ikke-røyker eller lettrøyker (røyker færre enn 10 sigaretter per dag).
7. Kvinnelige pasienter vil enten være postmenopausale (kvinnelige pasienter som oppgir at de er postmenopausale bør ha hatt menstruasjonsstopp i > 1 år og ha serum follikkelstimulerende hormon [FSH] nivåer > 40 mIU/mL og serumøstradiol < 20 pg/mL); eller kirurgisk steril (inkludert bilateral tubal ligering, salpingektomi [med eller uten ooforektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral ooforektomi [med eller uten hysterektomi]) i minst 3 måneder før screening; eller vil godta å bruke, fra tidspunktet for innsjekking (Dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, følgende former for prevensjon: dobbelbarrieremetode, hormonelle prevensjonsmidler, barriere med spermicid, diafragma eller cervical hette med spermicid, intrauterin enhet, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, eller en steril seksuell partner. Alle kvinnelige pasienter, bortsett fra de med dokumentert kirurgisk hysterektomi i sykehistorien, vil ha et negativt resultat på uringraviditetstest før de melder seg inn i studien.
8. Mannlige pasienter vil enten være kirurgisk sterile eller godta å bruke, fra innsjekkingstidspunktet (dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, følgende former for prevensjon: mannlig kondom med sæddrepende middel og en kvinnelig partner som er steril eller godtar å bruke hormonelle prevensjonsmidler, kvinnelig kondom med sæddrepende middel, membran eller livmorhalshette med sæddrepende middel, intrauterin enhet, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler. Mannlige pasienter vil avstå fra sæddonasjon fra tidspunktet for innsjekking (dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

9. Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, og godtar å overholde protokollkrav.

   Kohorter 1 til 3:

10. Pasienter som ikke tar noen UA-senkende medisiner innen 2 uker før dosen av studiemedikamentet. Pasienter kan seponere sUA-senkende midler (dvs. utvasking fra pågående behandling) i løpet av screeningsperioden. I tilfeller med en pasient som må seponere sUA-senkende midler eller en pasient som ikke tidligere har tatt sUA-senkende midler i løpet av screeningsperioden, bør giktoppblussing igangsettes med kolkisin 0,6 mg QD som primærmetode for å forhindre sykdomsoppbluss og fortsettes. i løpet av studietiden. Hvis kolkisin ikke tolereres eller er kontraindisert, vil naproxen 250 mg 2D med eller uten H2-antagonister brukes som et andrelinjeprofylaktisk middel mot giktoppblussing.

    Kohort 4:

11. Pasienten har vært på en stabil dose allopurinol som eksisterende urat-senkende behandling i minst 3 måneder før dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinnelig pasient er gravid, planlegger å bli gravid eller ammer/ammer.
2. Har en historie eller tilstedeværelse av CS kardiovaskulær, nyre-, lunge-, lever-, galleblære eller galleveier, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens mening ikke ville være egnet for studien.
3. Serumkreatininnivå > 1,5 mg/dL og/eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 beregnet ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) ved screening.
4. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi (unntatt kolecystektomi, blindtarmsoperasjon og/eller brokkreparasjon er tillatt).
5. Historie om reseptbelagte narkotikamisbruk, ulovlig narkotikabruk eller alkoholmisbruk i henhold til medisinsk historie innen 6 måneder før screeningbesøket eller alkoholbruk i minst 48 timer før dosering på dag 1.
6. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV).
7. Positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus (HCV) i samsvar med gjeldende infeksjon. Bekreftende tester vil bli tillatt etter etterforskerens skjønn for å utelukke falske positive.
8. Klinisk signifikant unormal leverfunksjonstest ved screening eller innsjekking (dag -1), definert som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin > ULN; eller en historie med CS akutt eller kronisk hepatitt (inkludert infeksiøs, metabolsk, autoimmun, genetisk, iskemisk eller andre former), hepatocirrhose eller hepatiske svulster.
9. Positiv skjerm for alkohol eller misbruk av rusmidler (bortsett fra pasienter med positiv undersøkelse av rusmidler hvis det er et resultat av foreskrevet medisin fra legen deres) ved screening eller innsjekking (dag -1).
10. Anamnese med giktoppbluss som er løst innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet på dag 1 (eksklusive kronisk synovitt/artritt). Hvis det oppstår en urinsyregikt under screening, kan pasienter screenes på nytt etter at det har gått en periode på minst 14 dager etter oppblussingen.
11. Har en kjent overfølsomhet overfor URAT1-hemmere, XOI eller relaterte forbindelser.
12. Mottak av ethvert annet undersøkelsesprodukt innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet på dag 1 eller planlegger å ta et undersøkelsesmiddel under studien.
13. Bruk av legemidler eller næringsstoffer som er kjent for å signifikant modulere cytokrom P450 (CYP)3A-aktivitet fra 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet på dag 1 til EOS (enhver sterke eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4, inkludert men ikke begrenset til følgende: hemmere som ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erytromycin, klaritromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil og diltiazem; og induktorer som rifampicin, rifabutin, glukomakortikoider, john, st. .
14. Deltok i anstrengende trening fra 48 timer før innsjekking (Dag -1) eller under studiet gjennom EOS.
15. Har donert eller mistet et betydelig volum (> 500 ml) blod eller plasma innen 30 dager før innsjekking (dag -1).
16. Malignitet innen 5 år før screeningbesøket (unntatt basalcellekarsinom).
17. Har problemer med å forstå protokollkravene, instruksjonene, studierelaterte begrensninger og/eller problemer med å forstå arten, omfanget og potensielle konsekvenser av å delta i denne kliniske studien.

18. Er usannsynlig å overholde protokollkravene, instruksjonene og/eller studierelaterte restriksjoner (f.eks. usamarbeidsvillig holdning, utilgjengelig for oppfølging og/eller usannsynlighet for å fullføre den kliniske studien).

    Kohorter 1 til 3:

19. Samtidig bruk av eller behandling med reseptbelagte legemidler, urteprodukter, vitaminer, mineraler og reseptfrie (OTC) medisiner som er kjent for å senke sUA-nivåer (f.eks. allopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad og peglodicase) innen 14 dager før innsjekking (dag -1). Unntak kan gjøres fra sak til sak (som kronisk bruk av lavdose aspirin) etter diskusjon og avtale mellom etterforsker og sponsor.